小核酸药物近两年的表现可以用“锋芒毕露”来形容。2022年，小核酸药物公司Sarepta全年的净产品收入为8.433亿美元，同比增长38%；Alnylam全年的净产品收入8.94亿美元，同比增长43%。MNC也不遑多让，诺华的Inclisiran作为第一款面向常见病高血脂的小核酸新药，进入美国市场后2022年收入大涨833%至1.12亿美元。GSK在今年早些时候宣布全面拥抱小核酸药物，近日更有Alnylam与罗氏的RNAi治疗药物zilebesiran以变革高血压治疗模式，吸引力可见一斑。

从全球第一个小核酸药物2016年获批以来，7年的时间里获批了11款新药，目前小核酸药物的适应症领域正从罕见病扩展至慢性病等领域。其中，乙肝的功能性治愈是小核酸创新药重点关注的领域，在该领域全球有多款小核酸药物在研，其中进度最快的管线之一是Vir公司和Alnylam联合开发的VIR-2218，在已有的I/II期临床数据显示：71%的患者HBsAg水平降低超过1个lg，部分患者有望通过该药物清除HBsAg水平，从而达到功能性治愈。

而在国内，进展最受人瞩目的公司之一是由复健资本新药创新基金孵化的苏州星曜坤泽生物制药有限公司。这家聚焦于肝病治疗领域的创新药公司于今年3月宣布完成超亿元的Pre-A轮融资，公司以RNA干扰技术为核心，结合抗体、融合蛋白、细胞治疗等技术，致力于解决乙肝、NASH等肝病治疗领域未获满足的治疗需求。近日，动脉新医药访谈了星曜坤泽执行总裁马彦琴。

中国是乙肝大国，根据2021年中国疾病预防控制中心（CDC）的统计，1~4岁、5~14岁，以及15~29岁人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率分别为0.32%，0.94%和4.38%。目前我国HBsAg阳性总体流行率为5~6%，慢性HBV感染者7000万例，其中活动期慢乙肝患者为2000~3000万例。且中国有90%的肝癌患者由乙肝发展而来，肝病负担不可谓不沉重。

乙肝的治疗是一个不断探索的过程，现有的治疗方案（核苷类似物，干扰素）可实现20％e抗原血清阴转，抑制病毒复制，但还不能达到功能性治愈，也就是HBsAg血清转阴或产生HBsAd,这是目前临床追求的目标，也是开发小核酸类药物试图达到的目标。乙肝病毒通过结合NTCP受体进入肝细胞进行感染和复制，cccDNA是病毒在肝内复制的核心。目前常用的核苷类似物等只能抑制HBV DNA复制，无法清除HBsAg和cccDNA，而小核酸类药物经过临床前及临床研究，表现出显著降低HBsAg的潜力，有望实现乙肝功能性治愈。

复健资本新药创新基金作为复星医药旗下创新孵化基金，很早就注意到了肝病领域的巨大需求与市场潜力及小核酸技术赛道在肝病领域拓展，其中siRNA药物被视作可能成为下一代革命性产品，复健资本瞄准这一蓝海，选择进军siRNA，于2021年引进了首款siRNA乙肝新药，并组建了苏州星曜坤泽生物制药有限公司。

现任执行总裁马彦琴于2022年加入公司，在此之前，她拥有超过二十年医疗健康产业的企业管理和产品开发经验，主导过多项新药的跨境许可引进及引进后研发工作。

星曜坤泽执行总裁马彦琴，来源：受访者提供

星曜坤泽首条乙肝管线siRNA产品代号HT-101，于今年3月完成了Ia期所有受试者的入组工作，并于今年5月完成首例患者给药正式进入Ib期临床研究。HT-101通过高效降解cccDNA转录的各mRNA，破坏其翻译功能，阻止相关病毒蛋白合成，从而抑制乙肝病毒颗粒形成，用于慢性乙型肝炎病毒感染治疗。

据介绍，HT-101注射液是首个进入临床阶段的国产GalNAc偶联的siRNA乙肝产品，现有的Ia期临床数据展现其良好的效果。安全性方面，与治疗相关的不良反应总体发生率较低且程度轻多为1级。目前，此产品已进入针对乙肝患者Ib期临床。值得一提的是，从HT-101在2022年3月提交pre-IND，至进入Ib期临床试验仅用了一年多时间，显示了星曜坤泽出色的研发能力。

“预则立，不预则废。项目在研发初期，我们就要对于后续每一步研发要做什么进行规划，保证每一个环节是无缝衔接的。我们在IND申请之前，就已经把临床I期的准备工作前置完成。”对于管线的推进效率，马彦琴总结道，“国内小核酸药物的研发还属新兴技术，目前监管机构还没有制定此类药物相应的技术指南，我们参照欧美国国家的相关指南，结合小核酸药物的相关研究，做了较完善的临床前研究，确保了IND审批的顺利通过。”

据公司表示，HT-101的Ib期临床研究将在2024年上半年完成。

2018年“乙肝珠峰计划”启动后促进了国内慢性乙肝临床治愈的浪潮，截止2023年5月入组近三万例患者，实现了5258例慢乙肝患者的临床治愈，但仍存在“应答率低”，“治疗窗口窄”，“疗效异质性高”等多种问题。以截止2020年7月的数据为例，入组项目8000多名患者中1400名患者实现S抗原清除（1500 IU/ml），且清除效率差距较大，HBsAg水平从10%到85%不等。

阶段性数据显示，患者HBsAg水平越低，取得功能性治愈概率越高。因此追求功能性治愈的过程中，主要有两大挑战，一是如何将非优势患者转为优势患者，二是如何将优势患者的质量提高，成为深度优势患者，让其达到功能性治愈水平。

为此，星曜坤泽正积极探索“siRNA+中和抗体”组合。联用可以在siRNA干扰肝细胞内病毒复制从而降低HBsAg水平达到平台期之后，联用中和抗体中和外周游离的病毒以及S抗原，继而被抗原呈递细胞吞噬，从而进一步降低HBsAg水平，为机体的免疫应答打开“窗口”，提高功能性治愈的人群比例。

中和抗体HT-102是由星曜坤泽与苏州博奥明赛生物制药有限公司联合开发、一款具有多种机制、针对HBV的全人源单克隆抗体，通过特异性结合并靶向小(S)包膜蛋白。据星曜坤泽称，临床前研究表明HT-102与HT-101注射液联用，显示更强更持久的抗病毒活性。

“siRNA+中和抗体”组合最早由VIR公司展开临床试验。2021年，VIR公司声称VIR-2218和中和抗体疗法VIR-3434对乙肝的最新临床结果，显示出降低乙肝病毒表面抗原水平的潜力。但是国内尚无其他自主研发的联合疗法，星曜坤泽为国内首创。两者联合用药，可以涵盖更广、病毒载量更高的乙肝患者，向乙肝的功能性治愈更进一步。

星曜坤泽正在快速推进多条管线的临床进度。马彦琴表示：“未来两到三年，我们预期HT-101与HT-102推进到临床II期，并和药企开展合作。更长远来看，公司也在考虑乙肝的基因治疗管线。同时我们的双特异性融合蛋白NASH适应症，以及肝纤维化适应症管线也在推进中，预计今年下半年完成临床前评价。”