文.张辰

2016年9月，海外数字健康平台 Validic 展开了一项“关于数字健康数据和设备应用于临床实验的创新趋势”的调查，被调查者包括166位来自生物制药及生命科学产业的研究员、专家和技术教授。调查结果显示，超过97%的受访者看好数字工具提速药物开发。

这个在药企所有痛点中被视为“终极痛点”的一环变得迫在眉睫，如何应用新技术来破解这个难题？蛋壳研究院综合市面上的创新手段总结了六大数字化创新模式，并预估国内医药行业的数字化创新前景。

1、什么是药物研发的数字化创新

一般而言，生物制药公司需花费5-10亿美金，10到15年时间，才能成功研发一款新药。新药研发的风险大、周期长、成本高，是药企最大的痛点之一。数字健康技术不仅可以在医疗健康领域改变病人数据收集的方式，也能够改变制药行业收集临床试验参与者的数据的方式。通过可穿戴设备、医疗器械装备、传感器和移动应用，制药公司和CRO可以远程收集参与者的临床数据、活动数据以及关键的生物指标。很明显，这可以重构新药研发的流程， 使制药企业能够提升效率，削减成本，降低风险。例如，具体体现为减少巡防和随访的次数和减少手工录入数据用于跟踪的次数。另一方面，这些创新之处也有利于临床试验参与者加深对自身和药物情况和了解。

一些老牌的制药企业已经开始尝试药物研发的数字化创新，并制定了相应的数字化创新战略。目前看来，这些药物研发的数字化创新的核心是，借助人工智能和云计算能力、病人产生的海量数据以及无处不在的数字化设备，并将其应用到以下六个领域：

（1）人工智能分析化合物的构效关系

（2）人工智能预测小分子药物晶型结构

（3）志愿者招募信息化

（4）EDC云端化和远程信息监控

（5）可穿戴设备追踪新药上市后的临床表现

（6）患者社区

2、六种药物研发的数字化创新模式

 2.1  人工智能用于化合物的构效关系分析

药物的构效关系是指药物的化学活性与药效的关系。最早期的构效关系研究以直观的方式定性推测生理活性物质结构与活性的关系，进而推测靶酶活性位点的结构和设计新的活性物质结构。随着信息技术的发展，以计算机为辅助工具的定量构效关系成为构效关系研究的主要方向，定量构效关系也成为合理药物设计的重要方法之一。根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。前者的生物活性与结构的关系主要是由这些药物特定的性质决定的。而多数药物，其化学结构与活性相互关联，药物一般通过与机体细胞上的受体结合然后发挥药效。

现在已经有很多软件可以将化合物的构效关系分析的过程在计算机上模拟，并对化合物可能的活性作出预测，进而对最有可能成为药物的化合物进行有针对性的筛选，从而可以极大地削减药物挖掘的时间。

借助人工智能，可以进一步提升药物的构效关系分析的速度。当存在成千上万个化合物都可能对某个疾病显示出某种疗效，但又对它们的安全性难以判断时，便可以利用人工智能的意义便得以显示：快速挑选最具安全性的化合物，作为新药的最佳备选者。其次，对于尚未进入动物实验和人体试验阶段的新药，也可以利用人工智能来检测其安全性。因为，每一种药物作用的靶向蛋白和受体都并不专一，如果作用于非靶向受体和蛋白就会引起副作用。人工智能可以通过对既有的近千种已知药物的副作用进行筛选搜索，以判定其是否会有副作用，或副作用的大与小，由此选择那些产生副作用几率最小和实际产生副作用危害最小的药物进入动物实验和人体试验，从而大大增加成功的几率，节约时间和成本。此外，利用人工智能还可模拟和检测药物进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄、给药剂量-浓度-效应之间的关系等，让药物研发进入快车道。

Atomwise是药物挖掘与人工智能结合领域比较有代表性的初创公司，其利用超级计算机分析已有数据库，并用独家算法模拟药品研发的过程，分析化合物的构效关系，于研发早期评估新药风险，大幅降低药物研发的成本。Atomwise借助IBM的蓝色基因超级计算机，强大的计算能力使得他们可以完成很多任务，例如评估820万种化合物，并在几天之内找到多发性硬化症可能的治疗方法。2015年，公司宣布在寻找埃博拉病毒治疗方案方面有一些进展， 在已有药物中，有两种或许能用来抗击埃博拉病毒，找到这两种药物用时仅一周。

商业模式方面，Atomwise为制药企业、生物科技公司和研究机构提供候选药物而获取收入。Atomwise可以预测哪些化合物真的有效哪些无效。Atomwise 已经和默克等公司开展合作。

 2.2 人工智能用于小分子药物晶型预测

药物晶型对于制药企业十分重要，其不但决定小分子药物的临床效果，同时具有巨大的专利价值。简单来说，药物晶型专利是药品化合物专利之后的最重要的专利，是原研药企业阻止或推迟仿制药企业在其化合物专利过期后将仿制药推入市场的重要筹码，药物晶型专利可以延长药物专利2至6年，对于重磅药物而言，则意味着数十亿美元的市场价值。对于仿制药企业而言，通过规避晶型专利，便可在原研药的化合物专利过期之后立即销售产品，通过低价策略迅速抢占市场。

这里举例简单介绍常见的利用药物晶型专利狙击仿制药的策略。假设某种小分子药物在2016年完成了特定化合物的专利申请，专利于2036年到期。随着处方前研究在2022年开展，药企接着申请该药的晶型专利。产品2026年上市，市场反响极好，仿制药企业决定跟进。但即使到了化合物专利解除的2036年，仿制药企业仍然无法使用原料制药，必须等到2041年晶型专利过期。如此一来，晶型专利又为原研药企阻挡仿制药进入市场延长了5年时间，该药企可获得更高收益。

以著名的肺癌分子靶向药盐酸埃克替尼为例。跨国药企在药物研发时，出于专利保护的考虑，会尽可能地覆盖将一个结构的改造空间。埃克替尼找到了一个巧妙的侧链成环结构，整个分子结构相似，风险较低，但差异合理，突破了专利。站在研发厄洛替尼的罗氏的角度看，埃克替尼的专利突破使其收入减少，这也是类似的拥有较强原研能力的药企的痛点。

为了解决这类痛点，出现了一些数字化创新手段。以初创公司晶泰科技为例，这是一家为全球创新药企提供药物晶型设计服务的公司，主要提供药物晶型预测和晶型专利保护服务，帮助药企提高研发效率，降低药物的质量风险和专利风险。公司位于深圳，成立于2015年9月，并在2015年12月获得腾讯和人人公司数千万元人民币A 轮融资。其自主研发的FACES 系统，结合人工智能和云计算，在云端高效地动态配置千核的药物晶型，三十天内可以把一个小分子药物的所有可能的晶型全部预测。相比传统药物晶型研发，晶泰科技提供的解决方案让制药企业再也无需担心由于实验搜索空间有限而漏掉重要晶型，可以更加自如地应对来自仿制药企的晶型专利挑战。此外，晶型预测技术也大大缩短晶型开发的周期，更有效地挑选出合适的药物晶型，缩短研发周期，减少成本。

 2.3 志愿者招募信息化

招募合适的志愿者一直是制药公司面临的难题之一，在时间就是金钱的药物研发过程中，除了招募的直接成本，由于延长时间造成的间接成本也不容忽视。在实际过程中，大多数临床试验不得不大幅延长其时间表， 因为在原定时间内很难发现足够数量的患者。这类麻烦并不罕见，根据拜耳的数据，90%的临床试验未能在指定时间内招募到足够数量的患者，通常而言所耗费的时间是指定时间的两倍左右。根据塔夫茨研究，药物研发的成本极为巨大，每增加一天便会产生约37000美元的运营成本，预计收入损失110万美元。在过去，招募志愿者能主要依赖于海报、在线广告和塞往医生办公室的传单。在医生的办公室。根据Validic 的调研，运用这些传统方法，27%的美国临床研究因为没能招募足够的合适的志愿者而搁浅。

现在，数字健康设备提供了新的选择。技术的提升也许能把招募的成功概率提升。2016年，Biogen 进行了一项研究，使用Fitbit追踪多发性硬化症患者的活动。结果，24小时内便成功招募了248名患者，其中77%的人完成了后续研究。这项实验显示，有一小部分可穿戴设备使用者非常愿意自我量化，并分享他们的生理数据。使用数字健康设备（包括医疗级的可穿戴设备）招聘大量的志愿者参加临床试验正在成为趋势。

例如，西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）采用苹果的researchkit框架开发了一款应用程序。该应用程序通过iPhone 招募哮喘患者参加大型临床研究。超过五万人下载了该应用程序，约8600人参与了临床试验同时不需要和和研究人员产生任何面对面的接触。这种利用应用程序招募志愿者的方式也大大扩展了临床研究所能覆盖的地理范围。只有13%的参与者住在纽约的研究所附近。在过去类似的临床试验中，如果需要参与者去某处的研究中心，则该批参与者几乎全部是附近的居民。而为了确保参与者的地理多样性，往往得耗费很大的成本在多地区建立研究中心，这无疑需要更多的研究人员和更高的预算。从参与者的角度而言，过去很多临床试验是侵入性的，而移动医疗和传感器的进步使得参与者感到更舒适，因为基本是非侵入性的。

值得一提的是， 采用应用程序和可穿戴设备进行临床试验的招募对于慢性病患者和居住在偏远地区的人群更有吸引力。例如在涉及阿尔茨海默氏症的临床试验中，招募参与者一直是非常困难的。数字医疗设备和Researchkit带来的变革是显著的，无论是招募的数量还是识别是否合格。而且，成本的降低尤为明显。过去，这类招募往往花费10000美元招募几百名参与者，而现在仅需1000美元便能招募数千名参与者。

 2.4 EDC云端化和远程信息监控

一旦临床试验开始，研究人员必须定期收集参与者的数据，以确定药物的影响和监测潜在的不良事件。传统的临床试验数据采集和数据管理对临床试验本身产生的负面影响有以下几类：

（1）新药研发的投资巨大，但成功率并不高。主要的解决方式是大量筛选候选的化合物，并时刻关心其疗效和毒性。若发现该化合物存在某种严重缺陷，立即停止，以便控制研发安支出。若整个临床试验过程中只能凭借纸质化的临床试验数据采集手段，可能会延误决策者发现问题，从而导致本可避免的经费浪费。

（2）由于受试对象必须有一定代表性，而且总体数量有限，目前流行的新药临床试验很多会联合多个实验中心同步进行。此处便涉及不同中心之间的信息传递。纸质化的临床试验数据采集手段会造成横向沟通的沟通成本较大。

（3）当药物临床试验进入三期和四期后，不良反应成为检测的重点，纸质化的信息采集和沟通可能会患者和研发进程均造成负面影响。若遇到意外状况，医生开展抢救治疗，必须明确知晓患者的病理、用药历史、过敏反应和禁忌，纸质化的信息采集模式不利于及时抢救。

临床实验数据采集和管理会直接影响药物研发临床试验的质量。信息化水平的提升可以有效减少药物研发的时间，缩短新药上市的流程，从而节省相关的成本。从1995年起，美国、日本和欧洲的生物制药公司和医药研发合同外包服务(CRO) 逐步由传统的纸质化的临床数据采集和数据管理模式转向电子化的临床数据采集和数据管理。基于临床实验数据采集（EDC）的多阶段的数据分析使得决策更加快速，方便研究人员扩大样本量和样本的地域范围、对不同组别的样本的分配比例进行调整、再次估计样本量、改变实验组、停止实验等。另一方面，对志愿者而言，临床实验数据采集（EDC）对不良反应的数据反馈更加及时，可以更好地保护志愿者的健康状况。

Medidata Solutions是该领域的佼佼者，这是一家总部设在美国的技术公司,专门从事开发和营销基于云计算平台的临床试验和数据分析处理操作应用程序。公司提供临床应用、数据分析和基准判断，为临床试验的参与者（包括药企研究员、医生和患者等）提供最先进的工具，以规划和管理临床试验，以缩短药物研发周期、减低研发成本更低、控制研发风险。最为核心的拳头产品是Medidata Rave，这是目前最受欢迎的电子数据采集系统（EDC）加上临床数据管理系统（CDMS）的全套解决方案。电子数据采集系统会从全球范围内的研究网站抓取数据，并导出符合行业标准的数据形式。同时，电子数据采集系统还会不断采集其他类型的数据，例如实验室信息管理系统（LIMS)、电子化的患者报告临床结局（ePRO）、交互语音应答系统（IVRS）以及交互网络回应系统（IWRS）。

国内对标Medidata 的公司是2013年成立的太美医疗，太美医疗于2016年2月获经纬中国数千万人民币A轮投资，2016年6月获北极光创投数千万人民币B 轮投资。

 2.5 可穿戴设备追踪新药上市后的临床表现 

随着监管的加强，药物上市后会继续收到监测，主要监测数据是该新药被较大规模的人群使用后的临床疗效和不良反应。药物使用需知将根据该阶段的反馈结果进行相应的修订。若在该阶段发现了之前研究中没有发现的严重不良反应，例如服用该药会显著增加用药人群的动脉粥样硬化发病率，FDA 会强制要求该药下架。制药公司将不得不在药品上市后继续证明治疗的好处，而临床四期的研究仍然非常昂贵。持续的临床研究需要保持与患者的持续接触，让制药公司收集每个参与者的数据。

数字医疗设备有利于长期监测，同时不会推高成本。例如，多发性硬化症患者每年大概需要看两到三次神经科医生，而每次问诊仅15分钟。利用可穿戴设备，可以有效地监测患者的多发性硬化症症状，监测内容包括完整的身体和心理评价、症状的演变、耐受性和治疗变化。另一个例子是Biogen使用基于iPad的神经系统评估工具来减轻成本，更好地跟踪每天的疾病变化。该款程序经过了FDA临床验证，提供可量化的信息。根据评估结果，医生能够更好地识别因素的变化，然后药企能够更深入地识别哪些患者在服药后疗效最好，哪些患者产生了副作用。就这样，可穿戴的数字医疗设备可以帮助制药公司在药物上市后，继续追踪年龄、性别、疾病等因素和药物的相互作用。

值得特别关注的是对于严重不良反应的追踪，数字健康设备可以及时帮助药企发现早期问题（这些问题，由于样本量的关系，从未在临床试验阶段被发现），药企可以迅速作出反应，保证患者的生命安全，避免公司声誉受损。

 2.6 患者社区的作用 

患者和制药公司都有较为急迫的需求了解影响某个特定药物的因素是什么， 以便改善疗效和成果。从患者的角度而言，越来越多患有相同疾病的人权在网络社区聚集，讨论病情。患者们经常自由分享可能会影响其对其正在服用的药物的反应以及相关因素。在一些活跃的网络社区，患者之间建立了较强黏性的用户关系，乐于相互帮助，愿意分享数据。

PatientsLikeMe是这类网络社区的鼻祖，患者通过数据共享，改善自身的健康状况。同时，PatientsLikeMe通过出售数据盈利。制药公司得到匿名的患者数据，有助于深入理解疾病，最终提升药物研发的效率。

PatientsLikeMe等患者网络社区最大的优势在于收集到海量的无法通过普通的临床试验搜集到的高质量的数据。运用互联网平台搜集数据的成本低、体量大、样本丰富，有利于分析研究不同因素的影响效果，而且可用于挖掘出潜在的相关性，例如年龄、性别、生活习惯等等。制药企业开展临床试验的成本极高，一般只有数百位患者参与试验，于是准确预测药品的所有潜在影响的能力受制于成本难以提高。而患者社区拥有大量数据（特别是慢性病患者数据），成了制药公司眼中的宝矿。

国内采用类似模式的公司有Haalthy，2016年3月获峰瑞资本数百万元人民币投资。（注：严格讲，Haalthy 对标的不是同样以患者关系为切入口的PatientsLikeMe，而是NantHealth）

3. 中国医药行业的数字化创新前景

 3.1 中国医药行业处于快速发展阶段

2010-2015年，全球医药市场年均增长在4.5%。在所有新兴市场中，中国医药市场规模最大，增速最快。中国的医药市场规模已在2013年超越日本，成为全球排名第二的医药市场，仅次于美国。

过去5年中，中国医药市场规模从2010年的6750亿元人民币，上升至2015年的13860亿元人民币，复合增长率15.5%。虽然增长率逐年下降，但总体保持了极高的两位数增速。

医院是当前患者就诊的首选场所，尤其医疗资源较为充沛的城市公立医院。根据统计城市公立医院的药品采购分类，抗感染药物、消化系统及代谢药、血液和造血系统药物、心血管和神经系统药物、抗肿瘤药和免疫调节剂采购金额居前。换言之，在这些领域的药物研发创新可能更受市场欢迎。

 3.2 政策推动医药行业创新

目前仿制药占中国国产药的95%左右，药品产能过剩，但重大创新较少。首先，国内药企研发能力偏弱，研发经费占比低，仅3%-5%，国外新药研发企业的研发经费则占15%~20%。其次，国内药品审评慢，注册申请排队现象严重。为了解决这个问题，政府自2015年起出台了一些类政策，有推动药物研发和审批变革，包括临床自查、仿制药一致性评价和药品优先审评。

临床实验数据自查是本轮药审政策的开端，主要目的为处理CDE审评积压。2015年7月，CFDA发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求1622个已申报的待审药品注册申请人均按《药物临床试验质量管理规范》等相关要求，对照临床试验方案，对已申报生产或进口的注册申请药物的临床试验情况自查，确保临床试验数据真实可靠。自查政策加剧了药企实力分化，产品线丰富的药企受影响不多，但对一些产品线单一、研发实力弱的小药企造成了冲击。同时，该政策也鼓励创新药研发。自查对数据不可靠的仿制药不再给二次机会，但监管层对创新药仍给发补机会。

2016年3月，国务院发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》 ，要求化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均需对仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性进行评估，要求仿制药必须与原研药具有相同活性成分、相同剂型、相同给药途径、相同规格。政策规定国家基本药物目录（2012年版）中 2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。未来首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种上应在3年内完成一致性评价。一致性评价对我国仿制药研发提出了更高要求，长期看将提升我国的仿制药研发水平。

2015年8月国务院下发《关于改革药品医疗器械审批制度的意见》，对创新药实行特殊审评审批制度，提升新药研发效率。2016年2月，CFDA发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，从细则上对优先审批制度进行划分，重点支持新药、临床急需药和质量疗效明显改进药。研发实力较强、重视创新的药企的优势将更加明显。

 3.3 药企研发的数字化创新前景

综合考虑中国医药行业发展趋势和政策推动，加上医用级的可穿戴设备、人工智能、云计算等技术的创新和发展，药企研发的数字化创新将会是未来几年影响药企实力分化的重要因素之一。药物研发的数字化创新。不仅仅是技术提升，更是药企战略转型的一部分。传统的药企仅仅提供药物（治疗干预），而现在的形势对药企提出了更高的要求，需要药企向治疗、检测和追踪等环节拓展。

附录：新药上市流程（以FDA 为例）

（1）临床前试验

通过实验室和动物试验，证明某种新发型的化合物对某种特定疾病有生物活性，评估其安全性。

（2）新药临床研究申请

完成临床前试验后，向FDA提交新药临床研究申请，若在提交申请后30天内FDA未驳回，则该新药临床研究申请被视为有效，接下来可进行人体试验。新药临床研究申请需说明：临床前试验的材料、临床试验计划、地点、负责人、新化合物结构、投药方式、动物试验中显示的所有毒性情况、该化合物的生产制造生产。整个新药临床研究计划必须经过机构审评委员会（Institutional Revuew Board，IRB）的审查和通过。申请者必须就新药临床试验的进展，每年向FDA和IRB 汇报一次。

（3）一期临床试验

该阶段的临床试验通常会征集20－100名健康的志愿者进行研究。研究的首要目的是确保药物的安全性，特别是安全剂量范围。同时，也会采集这一阶段的临床试验数据，包括志愿者的吸收、代谢、排泄以及药效持续时间等维度。

（4）二期临床试验

该阶段的临床试验通常征集100－500名相关患者进行研究。研究的首要目的是确定药物在临床上的有效性。

（5）三期临床试验

该阶段的临床试验通常征集 1000－5000名临床和住院病人，研究或许分布在多个医学中心。在医生的严格监控下，进一步获得关于该药物的临床有效性、不良反应、与其他药物的相互作用等维度的数据。该阶段研究会使用安慰剂对照和双盲法试验。三期临床试验是整个新药研发过程中最重要的一步。

（6）新药申请

完成以上三阶段的临床试验后，通过分析所掌握的数据，证明新药的安全性和有效性，便可向 FDA提交新药申请。新药申请需提交之前收集到的所有资料。一般而言，新药申请材料约有100000 页。FDA应在6个月内完成新药评审，但由于申请者众多且案牍巨大，超时评审属于常态。

（7）批准上市

如果FDA 批准新药上市，则该药物即可上市销售，供医生和病人使用。但是，仍然必须定期向FDA提交相关资料，包括副作用和质量管理的数据。对于某些药物而言，FDA还会要求继续四期临床试验，检测该药物可能出现的长期副作用。

（8）四期临床研究

某些药物上市后会继续收到监测，主要监测数据是该新药被较大规模的人群使用后的临床疗效和不良反应。药物使用需知将根据该阶段的反馈结果进行相应的修订。若在该阶段发现了之前研究中没有发现的严重不良反应，例如服用该药会显著增加用药人群的动脉粥样硬化发病率，FDA 会强制要求该药下架。