动脉网知识库

登录动脉网

账号密码登录

忘记密码?

手机账号登录

获取验证码

忘记密码

获取验证码

新用户注册

获取验证码

绑定手机号

获取验证码

感谢您使用“动脉网”的产品和服务。 我们尊重并保护所有使用动脉网用户的个人隐私权。
第1条 协议内容及生效
1.1 本用户协议是用户与“动脉网”之间就相关事宜所订立的契约,即包括本用户协议所有正文及“动脉网”已经发布或将来可能发布的各类规则。用户在“动脉网”注册前,必须事先认真阅读本用户协议,特别是本协议中关于限制、减轻或者免除“动脉网”责任的全部协议内容以及含有限制用户权利的协议内容。
1.2 如果用户同意本用户协议,或者存在包括下载、注册和使用及连接“动脉网”服务的行为,将被视为完全接受并同意遵守本用户协议的所有内容,包括接受“动脉网”对用户协议随时所做的任何修改,本协议即构成对双方有约束力的法律文件。如不同意本用户协议,用户不得使用或应主动停止使用“动脉网”提供的服务。
1.3 用户应当为具有完全民事行为能力的自然人,或者是具有独立承担法律责任能力的其他合法主体。若用户属于无民事行为能力、限制民事行为能力人的,或是不具有独立承担法律责任能力的其他主体的,您应在监护人监护下或是得到有权主体授权后使用“动脉网”。
第2条 用户信息
2.1 用户个人信息。用户个人信息包括真实姓名、手机号码、微信号、所属行业、所在公司,现任职位、常驻城市、本人照片、身份证号、微信支付账号、电子邮箱、个人简介等。
2.2 非用户个人信息。用户在“动脉网”上,包括阅读、评价、操作状态、使用记录、使用习惯等在内的全部记录信息。除本条第1款所列用户个人信息范围外的所有信息,均为非用户个人信息。
2.3 第三方平台记录信息。用户通过腾讯微信等第三方平台账号注册、登录、使用“动脉网”服务的,将被视为用户完全理解、同意并接受“动脉网”已包括但不限于收集、统计、分析等方式使用其在腾讯微信等第三方平台填写、登记、公布、记录的全部信息。用户一旦使用第三方平台账号注册、登录、使用“动脉网”服务,“动脉网”对该第三方记录信息的任何使用,均被视为已经获得了用户本人的完全同意并接受。
2.4 用户自行向“动脉网”提供个人信息、教育经历、工作经历、课程主题和介绍以及其他信息,所提供的信息必须在合法基础上保证真实、准确、完整,并保证及时更新以上信息。如因提供的信息存在非法、抄袭、错误等问题,用户需承担因此引发的相应责任以及后果,且“动脉网”保留终止用户使用“动脉网”各项服务的权利。
2.5 用户应维护个人“动脉网”帐户和密码安全,并对此帐户在“动脉网”的所有行为负完全责任,不得将帐户借给他人使用,否则应承担由此产生的全部责任,并与实际使用人承担连带责任。当遇到账户或者密码未获授权使用,或者发生任何安全问题时,用户有责任及时有效地通知到“动脉网”并向公安机关报案。
2.6 用户信息使用,用户在使用过程中发现任何不妥或者不满意之处,有权向“动脉网”提出申请,要求进行相关信息删除等处理;“动脉网”不承担主动删除、销毁用户信息的责任。
2.7 为向用户提供服务,“动脉网”将在合理范围内使用用户个人信息、非用户个人信息以及第三方平台记录信息。用户一旦注册、登录、使用“动脉网”服务,将被视为“动脉网”已包括但不限于收集、统计、分析、商业用途等方式使用用户信息。“动脉网”对用户信息的使用无需其他意思表示,无需向用户支付任何费用。
第3条 服务条款的修改及终止
3.1 “动脉网”的服务范围非常广泛,因此有时还会适用一些附加条款或产品要求(包括行业要求)。附加条款将会与相关服务一同提供,并且在用户使用这些服务后,成为您与我们所达成的条款的一部分。
3.2 “动脉网”始终在不断更改和改进服务。一旦条款及服务内容产生变动,将会在重要页面上提示修改内容。如果不同意我们对条款内容所做的修改,用户可以主动、随时停止使用我们的服务,尽管我们对此表示非常遗憾。
3.3 “动脉网”也可能随时停止向您提供服务,或随时对我们的服务增加或设置新的限制。
3.4 “动脉网”认为用户拥有自己数据的所有权并保留对此类数据的访问权限,这一点非常重要。如果我们停止某项服务,在合理可能的情况下,“动脉网”会向用户发出合理的提前通知,并让用户有机会将信息从服务中汇出。
3.5 如果用户继续使用“动脉网”的服务,则视为接受服务条款的变动。我们保留随时修改或中断服务的权利。我们行使修改或中断服务的权利,不需对用户或第三方负责。
第4条 服务的中断和终止
4.1 在未向用户收取相关服务费用的情况下,“动脉网”可自行全权决定以任何理由 (包括但不限于“动脉网”认为用户已违反本条款的字面意义和精神等) 终止对用户的服务。同时“动脉网”可自行全权决定,在发出通知或不发出通知的情况下,随时停止提供全部或部分服务。服务终止后,“动脉网”没有义务为用户保留原用户资料或与之相关的任何信息,或转发任何未曾阅读或发送的信息给用户或第三方。
4.2 如存在下列情况,“动脉网”可以通过注销用户的方式终止服务: 在用户违反本条款相关规定时,“动脉网”有权终止向该用户提供服务。“动脉网”将在中断服务时通知用户。但如该用户在被“动脉网”终止提供服务后,再一次直接或间接或以他人名义注册为“动脉网”用户的,“动脉网”有权再次单方面终止为该用户提供服务; 一旦“动脉网”发现用户注册资料中主要内容是虚假的,“动脉网”有权随时终止为该用户提供服务; 用户出现作弊行为,网站可根据情况作出处理,甚至注销用户; 其它“动脉网”认为需终止服务的情况。第三方,但基于交易纠纷、技术原因等因素,“动脉网”保有复制、审查服务过程中录音内容的权利。
第5条 用户言行
5.1 用户同意在使用“动脉网”服务过程中,必须严格遵守以下规则: 1) 遵守中国法律法规、行政规章以及规范性文件; 2) 遵守“动脉网”的所有用户协议、通知、协议等文件; 3) 不得为违法、犯罪等目的使用“动脉网”网站及其移动客户端; 4) 不得在“动脉网”上传输及发布以下内容:煽动抗拒、破坏宪法及法律法规实施的言论;煽动颠覆国家政权、破坏国家统一的言论;违背社会风俗和社会道德的言论;煽动民族仇恨、民族歧视,破坏民族团结的言论; 5) 不得使用任何侮辱或毁谤他人,性骚扰,或对未成年人有不良影响的内容; 6) 不得散布淫秽、色情、赌博、暴力、凶杀、恐怖或者教唆犯罪的行为; 7) 不得利用本站从事洗钱、窃取商业秘密、窃取其他用户个人信息等违法犯罪活动; 8) 不得侵入本站及国家计算机信息系统,不得传播病毒、特洛伊木马、定时炸弹等可能对“动脉网”造成伤害或影响其正常运转的恶意病毒或程序; 9) 不得在“动脉网”平台从事非经“动脉网”同意的所有牟利性经营活动; 10) 不得侵犯第三方权利,特别是他人著作权、商标权等知识产权或者合法权利。
5.2 若用户有发布违法信息、严重违背社会公德、以及其他违反法律禁止性规定的行为,“动脉网”保有删除各类不符合法律政策或者不真实信息内容而无须通知用户的权利。若用户未遵守以上约定,“动脉网”有权立即终止对用户提供服务,采取暂停或者关闭用户账户等措施。用户须对自己的言论和行为负法律责任。
第6条 知识产权协议
6.1 对于用户通过“动脉网”发布的任何公开信息,用户同意“动脉网”在全世界范围内具有将此等内容编入当前已知的或以后开发的其他任何形式的作品、媒体或技术中的权利。
6.2 除法律规定外,未经“动脉网”书面等任何形式明确许可,任何单位或个人不得以任何方式非法地全部或部分复制、转载、引用、链接、抓取或以其他方式使用“动脉网”的信息内容,否则,“动脉网”有权追究其法律责任。
6.3 用户在“动脉网”所发布的内容,必须保证已经拥有必要权利或授权以进行该内容的提供、发布、提交等行为。
6.4 本用户协议已经构成《中华人民共和国著作权法》及相关法律规定的著作财产权等权利转让书面协议,其效力及于用户在“动脉网”上发布的任何受著作权法保护的作品内容。
第7条 隐私声明
“动脉网”非常重视对用户个人隐私的保护。 “动脉网”在必要时候需要某些信息才能为您提供所请求的服务,本隐私声明针对这些情况下的数据收集和使用情况。作为“动脉网”用户,如果同意接受“动脉网”用户协议及隐私声明,表明您授权“动脉网”对任何您所提供的、或者“动脉网”所收集到的信息有权进行处理、传播、使用。 本隐私声明适用于“动脉网”的所有服务,随着服务的变化,“动脉网”有权对隐私条款不时进行修改更新,且不再另行通知。更新后的隐私声明一旦公布即有效代替原来的隐私声明,您在访问和使用“动脉网”时,即表示您已同意遵守并接受最新的隐私政策。建议您及时关注隐私条款的变更。
7.1 “动脉网”隐私信息范围,通常情况下,在“动脉网”注册、获取服务时所提交的个人信息,包括姓名、联系方式、通讯地址、第三方帐户信息等。
7.2 信息隐私的保护
“动脉网”严格保护您个人信息的安全。我们使用各种安全技术和程序来保护您的个人信息不被未经授权的访问、使用或泄露。 当用户对网站或者移动客户端的服务表示兴趣时,或者向用户提供服务出现问题或者困难时,我们使用这些信息来联系用户。 未经用户同意,“动脉网”不会向第三方提供用户信息,也不会在用户之间传递这些信息。未经用户同意,“动脉网”不会对用户之间的交流信息,包括评价、交流文本和图片内容进行编辑、筛选、篡改。
如果有明确证据表明您所提供的信息存在不符合法律政策或者不真实情况,我们有权无须通知您对信息进行删除、更改等处理。
第8条 免责说明
8.1 就下列相关事宜的发生,“动脉网”不承担任何法律责任: 1)用户应遵守国家的有关法律、法规和行政规章制度。如有用户违反国家法律法规或本用户协议,“动脉网”有权停止向用户提供任务而不需要承担任何责任,如导致“动脉网”遭受任何损害或者遭受任何来自第三方的纠纷、诉讼、索赔要求等,用户须向“动脉网”赔偿相应的损失,用户需对其违反用户协议所产生的一切后果承担全部法律责任。 2)由于您将用户密码告知他人或与他人共享注册帐户,由此导致的任何个人信息的泄露,或其他非因“动脉网”原因导致的个人信息的泄露; 3)根据法律规定或政府相关政策要求提供您的个人信息; 4)任何通过黑客攻击、电脑病毒侵入等非法截取、访问等方式从我们网站上获取的信息; 5)因台风、地震、海啸、洪水、停电、战争、恐怖袭击等不可抗力因素导致的任何后果;
8.2 本服务涉及到互联网及移动通讯等服务,可能受各个环节不稳定因素的影响,比如不可抗力、计算机病毒或者黑客攻击等造成的服务中断或不能满足用户要求的风险,用户须理解和认可,并承担以上风险。“动脉网”对服务的及时性、安全性、准确性不作担保,对因此导致用户不能接收信息,或者传递错误等问题不承担任何责任。
8.3 如“动脉网”的系统发生故障影响到本服务的正常运行,“动脉网”承诺第一时间内与相关单位配合,及时处理进行修复。但用户因此而产生的经济损失,“动脉网”不承担责任。此外,“动脉网”保留未经事先通知为维修保养、升级或其他目的暂停本服务任何部分的权利。
第9条 适用法律框架以及纠纷解决途径
9.1 本协议的订立、执行和解释及争议的解决均应适应中国法律。
9.2 如双方就本协议内容或其执行发生争议,双方应尽量友好协商解决;协商不成时应任何一方均可向有管辖权的中华人民共和国大陆地区法院提起诉讼。
第10条 其他
10.1 如果您在中国大陆以外的国家或地区访问或使用“动脉网”,您有责任遵守所在辖区内有关在线行为和可接受内容的法律。
10.2 本服务的所有权、运作权和一切解释权归“动脉网”所有。“动脉网”有权在必要时修改用户协议,并通过网站或者客户端发布修改变更,且不再另行通知。如果在更改生效后用户继续使用服务,则视为您接受用户协议的变动并遵守最新用户协议。
如果您对用户协议有任何疑问,请联系客服(微信同号):13627682184

尊敬的用户,为了提供更全面的服务,动脉网官方域名正式升级为vcbeat.top,原域名即将停止服务,感谢您的支持!

默沙东、诺华等大药企正在密切关注这个领域,医药初创公司开始布局

作者:郝翰 2019-04-19 18:00

{{detail.short_name}} {{detail.main_page}}

{{detail.description}} {{detail.round_name}} {{detail.state_name}}

{{detail.province}}-{{detail.city}}
{{detail.setup_time}}
融资金额:{{detail.latest_event_amount}}{{detail.latest_amount_unit}}
投资方: · {{item.latest_event_tzf_name}}

我们在此前的文章中详细介绍了这十年来无膜细胞器领域的发展状况。从2009年第一篇报道无膜细胞器流体特性的文章开始,越来越多有关无膜细胞器的生物物理学特性被发掘出来。同时也有大量文献表明,无膜细胞器的形成与分解和神经退行性疾病、肿瘤等存在着密切的联系。

 

基于无膜细胞器的种种特性,已经有初创公司开始向这一领域布局,各大跨国药企也在对这一领域保持密切关注。然而在这个领域发展的同时,无膜细胞器复杂的基础机理让研究人员们难下定论。对这些复杂机理的研究,也需要更多更好的技术手段。

 

初创公司起步,药企密切关注


药物研发者们已经开始关注到这一点。Dewpoint Therapeutics于1月份成立,是第一家公开在此领域押注的公司。其他一些初创企业则尚未公布。大型制药公司也对此保持密切关注。“这是一个非常有意思的基础生物学的领域,我们希望能够更深入的了解这些结构在疾病中的作用,以及它们将如何切入疾病治疗。”默沙东的研究人员Jason Imbriglio这样说。默沙东近期刚刚协办了一场专门针对无膜细胞器的纽约科学院研讨会。

 

Dewpoint的CSO Mark Murcko补充说,这一领域潜藏着巨大的机会。“当我们了解了这些凝聚物如何起效时,我们可以再去看一下以前那些大家都关注过却未能成药的靶点。我们可以提个问题,'好吧,既然我们现在有了这种全新的视角,那么是不是可以通过不同的思考方式,让这个靶点变得更听话一些?'“

 

有很多未解决的问题还需要研发者们考虑。如果有潜力的靶点聚集在生物分子凝聚物中会发生什么?药物扩散到这些无膜细胞器中能否正常起效?以及,小分子是否会对凝聚物的形成和分解产生预料之外的危害?

 

“这不像宇宙学那么博大精深,但还是有许多未知因素。”普林斯顿大学的生物物理工程师Cliff Brangwynne说到。正是他的工作唤起了人们对液-液相分离和无膜细胞器的兴趣。


“你不会想要转身背离这些东西以无视他们,因为它很可能会一直在你身后偷悄悄地跟着你。”诺华生物医学研究所的药物化学家Derek Lowe补充说。他也正密切关注这个领域。

 

在药物开发计划方面,肿瘤学有着最直接的应用途径。虽然药物化学家可能很难在神经退行情况下恢复凝聚物形成的微妙平衡,但他们可以集中精力于破坏这一系统来杀死癌细胞。“说实话作为一名药物化学家,我并不为此感到骄傲。但比起让一个东西变得更好,毁掉一个东西确实更加容易。如果你只是想要往凝聚情况里丢进一只拿着扳手的猴子来搞乱它,那么肿瘤学正是你想要的地方。”Lowe说。

 

Taylor说,除了神经退行性疾病和癌症,传染病和自身免疫病也值得关注。例如,传染病病原体可以利用生物分子凝聚物来促进其复制周期,并且相变似乎也会影响调节着先天免疫的信号转导过程。他说:“虽然有关这些的证据还不如神经退行性疾病和癌症充分,但我认为这些证据正在逐步浮出水面。”


前路漫漫,但仍要保持信心


一些研究人员仍有一些疑问。在体外系统中用经过纯化的凝聚物完成的研究,是否也能在体内模型中实现?这些与疾病之间的关联有直接的因果关系吗?以及,凝聚物是否可能只是一种没有真正的作用的生物物理现象,而不是重要的细胞结构?

 

Hyman和Rosen在2017年的一篇有关无膜细胞器的综述中谨慎的描述了迄今为止的研究成果:“在大多数情况下,我们都不了解这样的结构究竟具有何种独特的生化功能或细胞功能。”他们与同事们在文章中写到。“干扰凝聚物引起的表型相当微妙。我们也仍未发现这些结构对于细胞或生物体的生存有重要作用。”换句话说,这个领域还很年轻。

 

但Taylor确信凝聚物的病理学重要性,尽管他也承认从这种新模式想要完成药物研发仍然充满了困难:“我们正处于概念和原则都已明晰,但确切目标尚不清楚的尴尬境地。”

 

与此同时,他指出了未来的两个主要方向。一方面,研究人员可以捕获直接与构成生物分子凝聚物的蛋白质结合的小分子。这些小分子也许会通过影响这些蛋白的稳定性,来影响这些蛋白形成凝聚物的能力。然而长久以来,很少有针对蛋白质IDRs的小分子结合研究。

 

另一方面,研究人员可以从凝聚物的上游调控机制入手。ATP酶,解旋酶和泛素化酶,也就是那些控制着凝聚物组分蛋白表达后修饰的蛋白,似乎对液-液相动力学至关重要。但是是否存在一个只会影响疾病相关组分的目标物仍有待商榷。冗余的调节机制是否会使问题复杂化也尚未可知。

 

Dewpoint公司一直在试图保持自己的思路开放。“考虑到只有针对特定目标的特定凝聚物才能应对特定治疗情况,全方位发展对我们来说才是最有价值的选项。”Murcko说。

 

他补充说,其实有关IDRs,从激酶到转录因子的所有东西,都已经摆在了他的桌面上。Murcko在他的计算机上存有一个关于IDRs变形蛋白文献的文件夹已经有超过15年了。“每次我看到关于这个主题的论文,我都会读它,然后我都会感到愤怒,因为我真的搞不清楚这些蛋白究竟在做什么,”Murcko说,他在整个职业生涯中都在利用蛋白质结构来设计更好的药物。“现在,我们对于这些IDRs到底用来做什么第一次有了部分清晰的认识。”

 

寻找能够结合IDRs的小分子的工作仍然进展缓慢。“这可真是太难了,”Lowe说,“难到可以让一个男人胆战心惊。”但是Murcko表示,总还是有些数据让人保持乐观。例如在2016年,研究人员鉴别了一种能与雄激素受体的IDR结合的小分子候选药物。


随着技术手段的进步,研究进展会越来越深入


无论药物研究者们决定往哪个方向发展,他们都需要各种各样的工具来完成这些事情。他们不仅要能够逐一研究凝聚物的蛋白组分和生物物理学特性,而且还必须使用先进的成像技术来从相关的细胞中捕捉到能够调控这些过程的小分子。

 

“除非你真的仔细考虑过用于解决这些问题的各种技术手段,否则你将陷入一个充满伤害的世界,充斥着读数错误,赝品和彻底的失败,”Murcko说。

 

交联质谱等新技术已经被用于研究凝聚物成分中单个氨基酸的变化如何影响蛋白结构。高质量成像也可以用于观察无膜细胞器的形成并捕捉到干扰这些动态的小分子。但是这个领域仍然需要更多更好的技术。

 

Hyman指出有更多工作需要通过Bouillon显微镜来完成,以评定细胞内凝聚物的材料特性,例如评定凝聚物是液体状还是凝胶状。

 

2-1.png

图1:蓝光诱导下的无膜细胞器形成过程

 2-2.png

图2:停止蓝光照射后,无膜细胞器的分解过程

图片来源:Dan Bracha,Mackenzie T.Walls,et al.Mapping Local and Global Liquid Phase Behavior in Living Cells Using Photo-Oligomerizable Seeds.Cell.175,1467-1480(2018).

 

Brangwynne现在专注于开发可以控制细胞内凝聚物形成的光遗传工具。他在他的研究中将冷凝物组分的IDR区域与来自其他蛋白的光依赖性寡聚化结构域结合成融合蛋白。通过将光照射到表达这些融合蛋白的细胞上,研究人员可以强制这些融合蛋白聚集和并借此诱发凝聚物形成(图1)。在光照结束后,成型的凝聚物则会逐步分解(图2)。Taylor在Brangwynne的基础上创建了另一项技术,另一种诱导无膜细胞器组装的方法。

 

“没有人真正在量化思考管理我们细胞内部组织的规则。他们只是观察到了一些小液滴并把它称为为相分离。我觉得这十分危险。”Brangwynne说,“这项技术的作用就在于它可以让你定量地绘制活细胞中的相态图。”

 

这些工具应当有助于研究人员弄清楚凝聚物的功能。而对于想要找到可以控制凝聚物的小分子药物的研发者们来说,这些工具可以帮助他们评估小分子是否对细胞中的相分离过程产生影响。

 

Brangwynne正在将其工具商业化,以用于治疗和药物发现方面的应用。他表示投资者和生物技术公司都对此很有兴趣。他在此借用了已故诺贝尔奖获得者Sydney Brenner的一句话,用以强调工具开发的重要性。“科学进步取决于新技术,新发现和新想法,而且要按照这种顺序。”

 

药物研发将随着这一领域的逐步深入发生变化


药物研发者们从来没有明确地掌握过一个小分子进入细胞后的确切位置,以及它如何在混乱的细胞质中找到自由漂浮的目标。现在,这些对细胞组织原理的新发现表明,事情可能比先前预想的更复杂。

 

“你不仅需要在细胞中跟踪你的化合物,你还必须将它们追踪到如此小的位置,小到你必须要用最先进的成像技术才能说服自己它们真的存在,”Lowe说。

 

研究人员在工作的同时,一直在思考这一切对于药物发现意味着什么。哪些靶点能从无膜细胞器中找到?如果可能的话,生物分子凝聚物如何直接或间接地影响各种通路的活性?小分子是否会进出这些结构,这会影响小分子的起效吗?小分子能否有效的调节凝聚物的形成和功能?考虑到无膜细胞器的短时性和微小性,这些问题都不会轻而易举的被解答。

 

除此之外,这个新领域也可能开辟了一条毒性测试的新途径。“我个人的观点是,随着该领域的成熟,任何候选药物都不应该轻易进入临床试验,除非药物公司已经完全搞清楚了候选药物对细胞中凝聚物的影响。”Murcko说。

 

如同许多新兴领域一样,这个行业对于药物研发者们而言正处于机遇与危险并存的棘手的境地。“这就像试图抓住下落的刀子一样,”Lowe说。“在你拿起它之前,你可能想让它在地板上掉落并振动一秒钟。但你不会想长时间坐着,眼睁睁的看着其他人拿走所有的好东西。”

 

原文链接:https://www.nature.com/articles/d41573-019-00069-w

封面来源:Susanne Wegmann,Bahareh Eftekharzadeh,et al.Tau protein liquid–liquid phase separation can initiate tau aggregation.The EMBO Journal(2018).


注:文中如果涉及动脉网记者采访的数据,均由受访者提供并确认。如果您有资源对接,联系报道项目,寻求合作等需求请填写 需求表

声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。转载请联系tg@vcbeat.net。

还没有评论,快来抢沙发吧!

分享

微信扫描二维码分享文章