助力临床患者筛选和药物临床试验,普瑞基准如何护航肿瘤免疫治疗 ?

作者:周梦亚 2017-05-22 08:00

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免疫疗法通过激活自身的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力从而控制和杀伤肿瘤细。但免疫疗法较大局限:应答率不高,能够获得治疗疗效的人群大约只占20%-40%,那怎么能在接受治疗之前就对治疗效果做出提前预测呢?


1891年,纽约骨外科医生William Coley发现,接受肿瘤切除手术后发生术后感染的病人要比没有感染的病人恢复的更好。于是他进行了一项大胆的实验——给肿瘤患者直接注射链球菌,希望能借此治疗肿瘤。

 

一开始,Coley给患者注射的是活的链球菌,后因两名患者接受治疗后死于细菌感染,Coley又改成了注射已死的脓链球菌与粘质沙雷氏菌过滤混合物。他用这样的方法治疗了1000名肿瘤患者,并且大部分都存活了下来。

 

William_Coley_1892.jpg

William Coley


这种混合菌苗被称为“ Coley ”毒素,而这种生猛的细菌注射疗法也被誉为肿瘤免疫疗法起源。

 

免疫疗法--癌症治疗新晋主流


100多年后的今天,在放疗、化疗、靶向治疗之后,免疫疗法在肿瘤领域大放异彩。2013年,肿瘤免疫疗法被Science评为“2013年重大的科学突破”。这标志着该治疗方式正式获得认可。

 

传统疗法及靶向治疗缺陷

 

手术、放疗以及化疗等传统疗法会给身体带来极大的负担,并且在发生恶性转移后,无论是何种方法都很难治愈。20世纪末出现了靶向治疗。这种疗法可在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物。简单地说,靶向疗法具有针对性,可以特异性地对癌细胞进行攻击,而不损伤人体正常细胞。但是,靶向治疗需要有明确的靶点,而靶向药物在使用过程中不可避免的出现原发和继发耐药,这成为靶向治疗在临床上的最大局限。


免疫疗法局限:应答率不够高

 

免疫疗法继承了靶向疗法的优点,能够对肿瘤细胞进行特异性攻击。但不同的是,免疫疗法通过激活自身的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力从而控制和杀伤肿瘤细胞。其应答反应周期比较长,耐药性也比后者好很多,是目前认为最有希望的肿瘤治疗手段。

 

但免疫疗法也有很大的缺点:应答率低,能够获得治疗疗效的人群大约只占20%-40%;效果很好,但只对一部分人有效。那怎么能在接受治疗之前就对治疗效果做出提前预测呢?

 

免疫疗法需有效的提前预测手段


许多研究和试验发现,带有更多体细胞突变也就是肿瘤突变负荷高的患者,对治疗的应答效果会更好。也就是说,可以对患者肿瘤组织突变进行检测,评估肿瘤突变负荷,从而对有效的患者进行提前筛选。

 

普瑞基准是北京一家创新型的精准诊断企业,以癌症基因组学、蛋白质组学和大数据分析为工具,在肿瘤治疗的不同环节,为医生和患者提供精准分析,助力个体化治疗方案的定制,使患者治疗获益最大化。

 

2017年4月,公司推出了国内首个专门针对肿瘤免疫治疗的精准诊断产品——“昂可星(OncoBuster)”。基于多组学技术,昂可星能够为免疫检查点单抗治疗及免疫细胞治疗提供治疗获益预测等信息。

 

昂可星是普瑞基准针对肿瘤免疫治疗的精准诊断的多组学解决方案的一部分。其通过对基于外显子组和转录组的肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤新生抗原负荷(TNB)的检测,精准预测免疫检查点抑制剂对患者是否获益。

 

与panel检测相比,全外显子组和转录组检测能够更加全面地鉴定新生抗原,准确地定量肿瘤新生抗原负荷,从而更真实地预测患者能否受益。

 

临床筛查,弥补免疫治疗缺陷


临床上,这样的检测方案可以很好的提高免疫治疗效果。目前临床上癌症用药指导的基因检测方案很多,但更多偏向的是靶向治疗。而现在治疗方式在发生改变,不仅有针对靶向治疗的产品,还有针对个体的免疫治疗方案。于是除了现有的靶向药物检测方案,临床上还有基于免疫治疗的筛查需求。

 

一方面,昂可星检测在出具靶向药物信息的基础上,首次开发出针对临床免疫治疗的筛查方案。尽管目前已经有多种PD-1、PD-L1药物上市,但免疫治疗的用药花费都是比较高的。如果一个药物价格如此之高,最终又不能获得疗效,同时还因此错过了其他治疗方案,这对患者来说将是非常大的伤害。

 

因此,在接受免疫治疗之前先进行这种预测性检测就非常有必要。罗氏PD-L1单抗药物Atezolizumab上市时就附带有免疫治疗用药的伴随性检测,即用药前要求必须检测PD-L1的表达,且表达要在50%以上才能够使用这种药物。

 

免疫治疗是利用机体自身的免疫系统对肿瘤细胞进行攻击。由于每个T细胞都具有独特的T细胞受体,通过对T细胞免疫组库的测序分析,可以判断个体的免疫系统的潜力。不仅可以早期预测肿瘤患者的治疗效果,还能在治疗的前中后期对治疗效果进行全程监控。

 

除了临床筛查,利用患者样本进行分析研究,也可为临床科研提供数据方案支持。

 

另一方面,昂可星还可用于免疫细胞治疗上。以CART为代表的免疫细胞治疗近年来获得了令人激动的结果,很多企业和医院都在尝试这种方法,也出现了Juno、Kite等明星公司,领跑者中还包括诺华这样的跨国公司。今年国金医药产业研究中心一份报告显示,全球仅CART临床试验研究数量达305项。


 CART.PNG

来源:ClinicaTrials、国金国金医药产业研究中心

 

新一代的细胞治疗方案需要查找患者肿瘤组织里特异表达的肿瘤新抗源。通过使用昂可星,可以预测这些肿瘤特异性抗原,提供参考依据。


医药研发,护航临床试验

 

除临床以外,诊断产品还可为药企在临床试验阶段提供有力支持。在临床试验过程对入组人群进行TMB/TNB检测,可以有效地预判治疗效果,筛选治疗有效人群,提高临床试验成功的机会。

 

以制药巨头百时美施贵宝为例。2016年8月,百时美施贵宝宣布其PD-L1药物Opdivo在非小细胞肺癌(NSCLC)三期临床试验失败。当时百时美施贵宝将PD-L1的表达量作为biomarker标准,即让患者都检测一遍PD-L1表达量,对大于5%的患者使用。但大部分患者的治疗效果与化疗无异。随后研究人员又将标准提升到50%,情况依然没有好转。

 

许多人把试验失败的原因归结为百时美施贵宝在实验设计上的失误——在患者挑选上过于草率。目前大约只有20%-40%的患者能真正对免疫治疗产生应答,这就意味着公司需要在疗效预测上花费更多的时间和精力,同时还需要开展诊断性测试。

 

加利福尼亚大学圣约瑟夫医院肿瘤学家Timothy Byun也表示:“这项研究最大的不足就是不确定什么样的患者才能对免疫治疗产生应答。”

 

而在今年AACR大会的报告中,百时美施贵宝公布了一项回顾性研究,采用TMB作为标志物对CheckMate 026三期临床试验进行分析。当选择TMB作为治疗NSCLC的biomarker,用药的客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)均明显提升。如此一来,该药物获批就有了更大的希望。

 

目前国内约有十几家药企正在研究PD-1和PD-L1药物,临床试验超过20项。绝大部分药企都会考虑使用伴随检测,对参与者进行提前分组,增加临床试验通过率。

 

另外,尽管不是所有的免疫治疗药物都像Keytruda一样附带伴随检测,由于免疫治疗的特性,在临床、科研,又或者是药物试验中,这样的伴随诊断(无论是PD-1表达还是PL-L1,或者普瑞基准科技这类基于外显子组和转录组的TMB/TNB检测)都会逐渐成为免疫治疗的刚需。

 

据了解,普瑞基准已经与国内多家大型医院达成合作。下一步,他们希望与医院、药企开展更广泛的合作,针对使用和即将使用免疫检测点药物的患者进行分析,产生更多中国人的免疫检查点药物治疗相关数据,对免疫治疗进行更加有针对性的精准的评估。

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