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【诺奖峰会】干货!6位诺贝尔奖获奖者分享了他们的医学机缘与机会

作者:刘宗宇 2016-09-04 08:00

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9月2日早上9点,2016第三届诺贝尔奖获得者医学峰会暨中美院士论坛开幕式在成都香格里拉酒店隆重举行。诺贝尔奖获得者医学峰会是“诺贝尔奖得主国际科学交流协会”在中国举办的年度国际医学峰会,致力于推动中国在自然科学和社会科学等领域展开前瞻性研究,促进国际间的学术交流、技术合作和信息化平台建设,扶持和帮助中国优秀的科研人才走向世界。


峰会期间,6位诺奖得主一起来到峰会的分会场——世界青年创新论坛,化身诺奖导师天团,和广大的学子、青年科学家一起,讲述他们曾经的科研故事,勉励大家在科研路上继续前进。


1
理查德·罗伯茨:意外发现了内含子和外显子

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人物简介:1993年诺贝尔生理学/医学奖获得者。理查德·罗伯茨教授是国际生命科学领域杰出的科学家,英国皇家科学院院士、美国人文与科学院院士。理查德·罗伯茨最早发现核酸的生物转换过程,发现它们的基因在DNA排列由一些不相关的片段隔开,是不连续的。他发现了100多种相关酶,拥有的核酸酶数据库是全球最完备的生物数据库之一。1993年,理查德·罗伯茨教授与美国科学家夏普同获诺贝尔生理学/医学奖。


偶然性在我的科研生涯中发挥了重要作用。因为很快就取得了化学专业博士学位,我得以有时间在谢菲尔德图书馆拜读了约翰·肯德鲁的书《生命之线》,从而发现了分子生物学的存在。然后我没有留在威斯康星州,而是去了哈佛当博士后,做一个关于RNA测序的课题,从而开启了我对测序的终身兴趣,也让我有机会参加了一个由丹·纳森主持的研讨会,从而激起了我对限制性内切酶的兴趣。1973年在冷泉港,我所在实验室发起了对限制性内切酶的搜索活动,当时已知的限制性内切酶寥寥无几。我们获得了极大的成功,最初发现的100种酶有超过70%都是我们发现的。


我获奖的原因是发现真核生物基因中的内含子和外显子,大会的这个主题背后的意义,尤其是我演讲的主题背后的意义,是要阐释大多数科学研究中的重大发现不是经过实先规划,而是在偶然中碰到的。这些意外结果的出现,有时候是由于实验设计不当,有时候是由于实验操作方法不当。无论哪种情况下,是大自然正试图告诉我们一些人类目前还未发现的东西。


纵观我的职业生涯,运气和机缘总是带来意想不到的结果,这对我的成功至关重要。1975年Richard Gelinas加入我的实验室做博士后,我们试图表征一种叫做腺病毒的人类微小病毒,希望找出腺病毒中的DNA排序是否与其他病毒的排序一致。我们表征了mRNA的5’端,在此基础上发现了解决这一问题的新途径。然而,我们选择的方法在关于腺病毒2(Ad2)的mRNA结构问题上几乎立刻就得出了意料之外的结果。如果要解释这一结果,那Ad2的mRNA产生过程只能与细菌及其噬菌体完全不同。不仅仅是mRNA合成方面的不同,基因的结构也必须不同。就我们当时对细菌转录及其基因结构所掌握的情况,这些发现还不能得到很好的解释。多亏了跟Louise Chow和Tom Broker的合作,以至于我们可以将这种非凡的观察继续下去。经过大概6个月的实验观察后,我们得出了遇到这种意外结果的主要原因,或者真正原因,事实就是虽然细菌基因分裂成了许多小的碎片。作为蛋白质外表的这些小的碎片称为外显子,位于两个外显子中间的碎片称为内含子。这是一项惊人的重大发现,因为在那之前,每个人都认为人与人之间,病毒与病毒之间,细菌与细菌之间,基因都是没有间断的DNA片段。这是第一次全世界的假说都受到了挑战。


这是一项伟大的发现,因为未曾有人预料到它的出现。因此,这比任何一项发现都显得重要。这种发现全靠机缘巧合,因为我们完全不能提前预知未来会发生什么。


当我回顾我的科学研究生涯时,发现曾经有很多次。都是我正在做的事情导致了类似的发现,我们并没有去试图寻找这些事情,事实证明却是非常的有趣。很多时候这些事情不是巨大的发现,只是一些微小的发现。但这就是科学前进的方式,这也是科学必须前进的方式。


2
马丁·查尔菲:GFP的发现与发展历程

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人物简介:2008年诺贝尔化学奖获得者。美国科学家,哥伦比亚大学生物学教授,因研究和发现绿色荧光蛋白(GFP)作为发光的遗传标签作用与下村修、钱永健共同获得了2008年诺贝尔化学奖。在20世纪90年代初之前,生物科学研究通常是使用允许试剂进入的死亡标本进行细胞着色的。这种方法使得人们能够稍微窥探细胞的运作方式,但他们所提供的是一种关于生命的静止图像。GFP和其他荧光蛋白的应用带来了生物科学界的革新,因为他们允许科学家观察活细胞的内部生物活动情况。


1962年,下村修在水母的发光器官内发现天然绿色荧光蛋白。它之所以能够发光,是因在其包含238个氨基酸的序列中,第65至67个氨基酸(丝氨酸—酪氨酸—甘氨酸)残基,可自发地形成一种荧光发色团。而我听说到绿色荧光蛋白时,十分激动地从利用分子遗传学方法来研究线虫问题,转移到将绿色荧光蛋白与有机体中蛋白质基因相融合的工作中,并先后在两种小线虫中得到表达。即绿色荧光蛋白在不同的有机体中显示出亮绿色的荧光,因此确认了绿色荧光蛋白可作为一种通用的基因标志,而应用于各种有机体中。


GFP和其他荧光蛋白的应用带来了生物科学界的革新,因为它们允许科学家观察活细胞的内部生物活动情况。因为可以采用绿色荧光蛋白GFP作为生物标志物,GFP已经被用于很多科学研究当中。


机缘常常与运气相混淆。例如韦氏在线词典就serendipity一词给出了两个定义,其一是以发现为形式的运气,其二是没有刻意寻找却发现珍贵或美好事物的能力或现象。GFP的应用这的确涉及一些意外的发现,但是也需要有意愿去忽略先前的假设,更需要许多人的共同努力。GFP的发现及其发展的故事提供了一个非常好的例子去说明科学通常是如何进步的:通过偶然的发现,然后乐于忽视之前的假设,再加上许多人的共同努力。


3
谢尔登·格拉肖:科学的演进究竟源于机缘还是目标指导?

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人物简介:1979年诺贝尔物理学奖获得者,美剧《生活大爆炸》中“谢耳朵”的原型。格拉肖的主要研究领域是基本粒子和量子场论。早在60年代初,格拉肖就在规范场理论的基础上讨论过弱相互作用和电磁相互作用统一的问题,预言了中性弱流的存在,不过没有能够从理论上得到有静止质量的中间玻色子。1975年,他又和合作者一起在温伯格·萨拉姆模型、电弱统一理论、量子色动力学的基础上提出了把弱相互作用、电磁相互作用、强相互作用统一起来的大统一理论,在基本粒子和场论的理论研究,以及宇宙学的研究中都有较大的影响。由于这些成就他与S·温伯格、A·萨拉姆共同获得1979年诺贝尔物理学奖。粒子物理标准模型堪称是二十世纪物理学取得的最重大成就之一。格拉肖教授是粒子物理标准模型奠基人之一,也是大统一理论的开创者,他还成功地预言了粲夸克的存在。


机缘非常重要,它在科学界、工业界、随处可见,许多发明都是因为偶然、意外导致的成就。事实上,路易·巴斯德指出机会仅仅眷顾有准备的人。举些例子,科学家制造出第一种苯胺染料的神奇故事,年轻的科学家本来是要去合成奎宁的;伟哥的发明,本来是要寻找一种心脏病药物的;TNT的意外发明,它源自在尝试合成一种黄色染料。几乎在工业的每个角落,特别是在医药业,都有很多重要的药物是意外而发现的。大自然通过其巧妙的手段,将科学家们意外地引导至不同的方向。我们必须追寻这个引导。


机缘和灵感,在无论物理学方面更是如此,在过去的两百年中,我们的一些发现就不是在计划中的。我们对推动科学前进的两种方法加以比较:一种是通过科学方法,用明确而具体的目标指导科研;一种是通过偶然的运气,这种情况下出人意料的观察结果往往导致意外发现。例如1863年,约瑟夫·威尔布兰德想寻找一种新的染料,一种新的黄色化学物质,却有一个完全意向不到的,却非常有用的属性,那就是TNT炸药。五百年前,哥伦布试图驶往中国未果,却意外发现了美洲大陆;而麦哲伦试图环游地球,也达到了最初目的。比较近期的例子还有中国诺贝尔奖获得者屠呦呦,她致力寻求疟疾的治疗方法从而达到了目标;而英国研究员Ian Osterloh寻求心脏病的治疗方法未果,却发现了伟哥。这两条途径对于新发现来说都是必不可少的,那些支持科学研究的机构必须意识到这一事实。


4

阿龙·切哈诺沃:个性化医学革命


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人物简介:2004年诺贝尔化学奖获得者,以色列科学技术研究所医学院癌症和血管生物学研究中心主任。2004年度诺贝尔化学奖授予三名科学家——两名以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和一位美国科学家欧文·罗斯,以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。其实他们的成果就是发现了一种蛋白质“死亡”的重要机理。他们突破性地发现了人类细胞如何控制某种蛋白质的过程,具体地说,就是人类细胞对无用蛋白质的“废物处理”过程。


我是一名医生,也是一名科学家,我来自于以色列海法市的以色列理工大学医学院。今天我们的主题是科学中的意外和机缘。我认为医学的发展经历了三个阶段和革命,第一次革命是1930年~1960年之间,这是一个偶然发现的时代。这个时代很多重要的药物,比如青霉素都是在意外中被发现的。青霉素是弗莱明在培养细菌时,偶然发现到金黄葡萄球菌被杀死,然后才注意到青霉素的存在。


第二次革命是1970年~2000年,这个时代技术更加先进,可以使用高吞吐量的靶向筛选大型化学库。如降低胆固醇的他汀类药物,就是这样被发现的。上述案例中,药物的作用机理大部分在发现初期几乎无人知晓,直到后来才被解开。而第三个阶段就是21世纪的医学,我们可以用4P来概括,个性化(Personalized)、预测(Preventive)、预防(Preventive)和参与医学(Participatory medicine)。今天我想谈谈个性化医疗革命。什么是个性化医疗,就是要根据病人的实际情况治病,我们每个人之间是有很大差异的,比如说我们的DNA不同,饮食习惯不同,我们的遗传特性不同,我们生活在不同的气候环境中,我们的行为也不同。因此,我们认为同一种病名的病在两个病人身上其实是完全不同的疾病,两个不同病人得的前列腺癌有很大差别。


在同一个病例中,可能一个人是某个基因的变异引起的,另一个人是另一种基因变异引起的。因此我们治疗任何疾病之前,无论是癌症,还是生殖系统疾病,还是心脏病还是肾病,我们要测序病人的DNA、蛋白质,我们要分析病人小分子的双倍组学产物。总之我们要全面掌握病人的情况,相应地我们也要根据该病人得的特定疾病和病因来制定特定的护理措施。明显患有相似疾病的患者——如乳腺癌或前列腺癌——对相似的治疗方式反应却不尽相同。


有了这种认知,我们开始理解了以前我们认为的相同疾病体的分子基础是不同的。因此,乳腺癌或前列腺癌可以根据其分子特征进一步细分为更小的类。由此,疾病治疗方面“一刀切”的时代正在结束,我们进入了一个“个性化医学”的新时代。在“个性化医学”的时代中,患者的治疗方案应该根据患者的分子谱/突变信息量身定制。在这个新时代,了解了发病机制将能够推动新药的发展。这个时代将具有以下特征:首先,以在个体基因测序、转录组学、蛋白质组学、代谢物学方面的技术的发展为标志;其次,新型特定疾病的分子标记和药物靶标的鉴定和特征描述;最后,可为这些靶标设计出新型的并且基于致病机理作用的药物。这个时代还将伴随复杂的生物伦理学问题:庞大的人口遗传信息唾手可得,将使隐私保护成为一个重要议题。


还有一个重要的问题是在测序中我们可能发现病人可能会得某种疾病。那么,我们该如何处理这些我们现在还未得的,将来会得的疾病呢?我们是否需要将这件事告诉赞助商,告诉孩子们,告诉保险公司,这仅仅是我们在这个革命中将会遇到的生物学伦理难题中的一个。


5
哈拉尔德·楚尔·豪森:扎实的科学工作假说、耐力以及对同行的适度忽略

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人物简介:2008年诺贝尔生理学/医学奖获得者。36岁担任德国埃朗根-纽伦堡大学病毒学教授,并开始研究人乳头状瘤病毒(HPV)等病毒与宫颈癌之间的关系。他用了十多年时间终于发现某些类型的HPV就是宫颈癌的病原体,这一发现为开发出宫颈癌疫苗打下了基础。


我总是会比较两种科学探索的方法,一方面是意外发现,另一方面是假设驱动研究。在我的科学生涯中,我对这两方面都有一定程度的涉及。在我的职业生涯中有三个重大的研究领域。但在研究过程中我们有了一个偶然的发现,一些和我们原先预测观察到的不一样的发现,比如疱疹病毒的意外诱导就是例子。意外发现在科学研究中处于一个重要的地位,当然假设驱动研究也是。我认为假设驱动研究的一个重要优势就是,从国家层面乃至国际层面都会主动参与到探讨之中。


我科学生涯中的一个主要主题是感染事件在人类癌症发生中的潜在影响。起初3年,我在杜塞尔多夫的微生物研究所工作,那时我很自由,潜心致力于我感兴趣的问题,但几乎没有任何人给我提供建议。在此期间,我感到越来越沮丧,于是寻求并最终在美国费城找到了一个不一样的职位。但是回头看最初的3年,我改变了对这个时期的观点,因为它为我今后的工作提供了机会,使我获得了更广阔的视野。某些细菌在特定噬菌体感染变成溶原性细菌后致病能力发生改变,深受此特性影响,我开始研究一个观点,即人类癌症应该也是因为特定病毒感染而产生类似模式。在费城及随后搬到德国维尔茨工作的这些年中,我得以论证艾普斯登·巴尔病毒(EB病毒)可以在Burkitt淋巴瘤细胞中产生DNA 潜伏及重激活,也可以潜伏于鼻咽癌的上皮癌细胞中,从而证明了这一观点。此后我的团队开始研究乳头瘤病毒在宫颈癌中的作用。这项研究某种程度上受到我的一些前同行的嘲笑,因为“众人皆知疣病毒是无害的”。自1983~1984年以后,这一观点得以改变。因为我们花了10多年时间鉴别出部分型别的HPV病毒会导致多数子宫颈癌的产生。上世纪最后三十年里,我们有一些偶然性的发现。其中之一就是促进肿瘤生成的佛波醇酯可以使潜伏期Epstein-Barr病毒重新活化。接着我们就鉴定并表征了一种新型B-淋巴多瘤病毒,它与最近发现的人多瘤病毒9密切相关;还鉴定表征了一种新型的与呼吸上皮有特定亲和性的腺相关病毒(AAV)。


6
克雷格·梅洛:通往突破口途中的擦肩而过和弯路

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人物简介:2006年诺贝尔生理学/医学奖获得者。因与斯坦福医学院病理学和遗传学教授安德鲁·法尔发现RNA干扰现象而共同获得2006年诺贝尔生理学/医学奖。人们的基因组通过从细胞核里的DNA向蛋白质的合成机制发出生产蛋白质的指令运作,这些指令通过mRNA传送。他们发现一种可以从特定基因降解mRNA的方式,在这种RNA干扰现象中,双链RNA(double-strandedRNA)以一种非常明确的方式抑制了基因表达。安德鲁·法尔这项技术被用于全球的实验室来确定各种病症中哪种基因起到了重要作用。


科学研究是一项艰巨的任务,并不总是按照人们预期的方向发展,我演讲的内容正是关于伴随着科学仪器出现的热情与乐趣。它不是来源于或者不应来源于成就,而是来源于冒险或者神秘。真正的乐趣与发现的过程,而不是发现的最终结果。当事物陷入谜团而似乎又没有任何好运眷顾于你的时候。事实上是你非常幸运的时候,也许你并没有意识到事情即将柳暗花明。翻过山脉,展现在你面前的将是一个充满新憧憬和新机遇的辽阔地平线。因此,对你的乐趣和热情也是如此,渴望去发现新的事物并使世界变得更加美好是多么的重要。这就是科学的意义。


公元前600年,吕底亚国王克洛伊索斯认为自己是世上最幸福的人,希腊政治家梭伦劝告他时说道:“除非死去,否则无人可称之为幸福,充其量只能算幸运”。后来,当克洛伊索斯被波斯国王居鲁士夺去国土,并等待执行死刑时,他才意识到梭伦意见中的智慧。在我事业起步之初其实并不能称之为幸运。我的博士学位读了8年,我的第一篇论文被毙掉,从来没被发表。好不容易毕业了却因为没有发表过文章而得不到博士后赞助。尽管如此,就像克洛伊索斯一样,我却一直觉得很快乐。因为我在享受实验室的乐趣!我喜欢那些看起来让人无法承受的死胡同。我喜欢是因为我的工作是迷人的,而且我还在不断学习。


现在来看,虽然那时实验失败了,但是事实上我是非常幸运的。因为那时的挫折让我为之后事业上的契机做好了准备。拥有笑面失败、自我调侃,并从每一次挫折中吸取教训的能力,才能最终带来“好运”。我不同意梭伦的观点。我认为幸福不是终点,也不是可以用一生来累积的东西。相反,幸福是只能在当下衡量的东西,它是旅途,而非终点。如果你没有王国可以失去,那你绝对可以去赢得一个!成功或好运并不能带给你幸福,实际情况恰恰相反。


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第三届诺贝尔奖获得者医学峰会观点:大健康是精准医疗未来的方向


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