肿瘤患者是否能够真正做到个性化治疗？ 能否得到对自己有疗效的药物， 一直是每个患者关心的问题，也是肿瘤治疗的终极境界。利用最新的mRNA技术，针对肿瘤新生抗原（neoantigen）提出的肿瘤的个性化mRNA疫苗为这个问题提供了最有可能的解决方案。

mRNA药物的头部企业在国外已经获得了资本的追捧。Moderna在2018年底IPO募资6亿美元，创造了生物技术企业的IPO融资记录；德国的BioNTech刚刚在2019年7月获得了高达3.25亿美元的B轮融资。VC及大药企对mRNA行业和个性化肿瘤治疗疯狂追捧的原因，正是看好这个行业未来巨大的潜力以及mRNA药物给肿瘤治疗带来的革命性变革。在中国，斯微生物正通过自身的平台技术切入，在这个即将大潮涌动的行业中崭露头角。

斯微生物2019年7月完成了近亿元的A轮融资，投资方包括张江火炬创投、珠海隆门叁号、久友智慧、伊泰久友和芳华投资，天使轮投资方龙磐投资追加投资，探针资本担任本轮财务顾问。本轮融资将用于斯微生物mRNA 药物GMP生产中心建设，开展在三家医院的临床试验及个性化肿瘤疫苗项目IND申报工作。斯微生物将同步推进后续管线的前期研究。

斯微生物的三个创始人早在2011年就对mRNA 领域产生了浓厚的兴趣，唐定国教授是肿瘤干细胞及miRNA 领域的大牛；李航文博士多年从事肿瘤免疫研究；而沈海法教授有8年工业界的经验，并且是世界药物递送领域内的顶级专家。三个人思想的交汇推动着沈海法教授很早就开展了mRNA递送方面的实验研究，当时Modrena才刚刚起步，BioNTech还不为人知。

斯维生物创始人 李航文博士

2015年，沈教授实验室的mRNA肿瘤疫苗的初步动物实验数据出炉，小鼠实验成果喜人。三位创始人坚信mRNA市场的前景，并且意识到国内mRNA技术平台几近空白。三人随即着手创立斯微生物。2016年5月，斯微生物在上海张江正式挂牌。2017年7月，经过与康奈尔大学休斯顿卫理公会医院（Houston Methodist Hospital）协商，斯微生物正式获得沈海法教授发明的mRNA递送技术相关专利的全球独家授权。

斯微生物的mRNA疫苗，是将体外合成的编码新生抗原的mRNA片段，经过纳米材料包装后，递送到人体细胞中，在人体内完成后续的翻译过程，表达出患者特异性的新抗原激起人体自身的免疫反应，让免疫系统可以识别并杀死携带有新抗原的肿瘤细胞。

mRNA肿瘤疫苗的出现是科研发展的聚合产物。近年来对于新抗原的研究让mRNA肿瘤疫苗找到了最合适的发展方向。新抗原是一类能被免疫系统识别的，由于癌细胞基因突变产生的异常蛋白质，是目前肿瘤免疫领域关注的重点之一。每个肿瘤患者的突变情况都有细微的差别，这样的差别使得每个患者都有特异性的新抗原。

针对新抗原的治疗性疫苗研发除了mRNA途径之外，还有多肽途径，就是直接用体外合成新抗原的多肽来引起免疫反应。mRNA在有效性、安全性、覆盖范围和成本上，都比多肽疫苗有更多潜在优势。因此目前全球范围内治疗性疫苗的头部企业，如Moderna、CureVac、BioNTech等研发方向都是mRNA疫苗。

相比多肽，mRNA在制备方面优势明显。多肽疫苗的一些技术难题，比如体外合成难度高、水溶性问题、制备成本高、周期长等等，在mRNA疫苗上都能得到解决。除此之外，mRNA肿瘤疫苗还不需要HLA分型，体内表达的抗原也没有直接的免疫原性等一系列优势。业内普遍认为mRNA药物平台将有机会成为颠覆性迭代产品。

由于裸露的mRNA直接进入体内极易被降解，因此mRNA疫苗领域的核心壁垒是有效安全的递送系统。沈海法教授发明的Core-Shell mRNA递送系统，有效解决了mRNA 疫苗研发过程中的关键问题。

大多数的递送系统都使用单层脂质体膜包装运载物，而Core-Shell则将单层结构增加到了双层结构。包装完成的运载体要通过胞吞的方式进入到细胞内，双层膜能够更好的保证mRNA在行使功能之前的安全性。Core-Shell平台还展现出较强的DC细胞转染率。DC细胞（Dendritic Cells，树突状细胞）是功能最强的抗原提呈细胞，能通过DC-淋巴结-抗原递呈，系统高效的激活免疫系统。高DC细胞转染率意味着经Core-Shell平台包装的ｍRNA疫苗能引起更强，更高效，更具特异性的免疫反应。

斯微生物的第一个产品管线SM-Neo-Vac-1，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。该产品通过全外显子测序及转录组测序，预测出患者的新抗原情况，根据每个患者的具体情况制作肿瘤疫苗。肿瘤疫苗通过皮下注射给药，安全递送到患者体内，并进行后续的免疫过程。斯微生物将于2020年进行胃肠道肿瘤、肺癌、黑色素瘤相关产品的IND申报。

虽然斯微生物的第一个产品是个性化肿瘤疫苗，但斯微生物基于纳米递送、mRNA合成两大平台，致力于将公司打造成药物研发平台企业。“mRNA肿瘤疫苗只是公司的第一个产品，我们还在积极布局感染性疾病领域，如流感、MERS病毒等等。同时我们还将保持在肿瘤免疫治疗、抗体、罕见病及基因治疗领域的积极布局。除了治疗之外，预防也将会是我们要关注的另一个方面。”斯微生物CEO李航文说。

在拿到了专利授权之后，斯微生物很快就获得了第一笔投资。2017年9月，斯微生物获得龙磐投资和京工弘元的天使轮投资，拿到了资金后斯微生物立刻着手进行研发中心的建设。2018年5月，600平方米的研发中心及GMP生产设施投入使用，斯微生物初步具有药物制剂CMC及mRNA 合成的生产能力。

自建GMP mRNA生产及合成体系，既是斯微生物的无奈之举，也是他们的必然选择。李航文刚回国的时候,曾经了解过国内多家CRO/CMO的头部企业。当时国内没有供应商能够提供IVT mRNA合成，斯微生物需要的mRNA只能从美国订购。但是如果从国外订购的话，不仅运费高昂，进口程序复杂，而且时效性得不到保证。另外斯微生物Core-Shell平台的高端纳米制剂也必须要自己生产，这也就意味着斯微生物必须要自建GMP生产条件。

2019年，斯微生物开始建设新的mRNA药物GMP生产中心。“虽然自建的过程很困难，但是现在还是感觉值得的。我们现在手握两大平台，mRNA合成平台和纳米载药递送平台，所有的生产流程我们自己可以完全掌控。这样我们心里就有底气，后续发展自然会越来越快。”李航文说。

斯微生物下一阶段的工作重点除了推进生产线的建设之外，还要提高产品的工艺体系效率。“目前全球mRNA药物头部企业Moderna的个性化肿瘤疫苗生产周期大概是4-6周，我们现在虽然也可以做到6周，但是还是希望效率能更高一些。新的GMP设施也是服务于我们更快，更高质量的要求。”李航文说。

斯微生物目前已经与上海长海医院、上海东方医院、郑大一附院、瑞金医院等多家国内三甲医院建立了合作关系，并且已经开展了部分科研临床研究。在上海长海医院，上海东方医院郑大一附院的临床研究已经通过了伦理审查并入组了病人，从迄今为止的临床数据上看，接受治疗的患者均初步显示出良好的安全性及免疫响应。

“去年年底可能是最艰难的时候，但是我们熬过来了。”与所有的创业者一样，在过去的三年中，李航文经历了太多的起起落落。在这个看似资本寒冬的季节中，斯微生物用自己的平台技术博得了多家机构的支持。临床研究顺畅，GMP稳步建设，IND即将申报，2019年注定是斯微生物加速发展的一年。在mRNA疫苗领域的竞争中，掌握了核心竞争力的斯微生物已经在国内mRNA 赛道取得了领先优势，未来更有机会与世界顶尖的企业一较高下。