本文作者：探针资本、周梦亚

在婴儿离开子宫无菌条件的那一瞬间，除了进入这个五彩斑斓的世界，他们还将获得第一个微生物菌群。

微生物一词最早由诺贝尔奖得主Joshua Lederberg命名。他曾这样描写：“病原体、微生物在我们人体内形成了共生生态，它们是健康与疾病的重要影响因素，但一直被我们忽略了。”

科学家们相信，在婴儿出生后的第一个3-5年内，他们将建立他们独特的微生物菌落。人体微生物组构成了人体自身外的另一套基因组。自2007年以来，科学家展示了肠道微生物与人体健康方方面面的关联。科研、临床发展以及投资等多个方面的助力大大促进了微生物产业的进展。

微生物（Micro-Organism）是一切肉眼看不见或看不清的微小生物的统称，种类繁多，主要包括细菌、病毒、真菌和少数藻类等。它们都是一些个体微小（一般<0.1mm）、结构简单的低等生物，在自然界中广泛存在。

微生物特征及分类，来源微生物学教程（周庆德编）、探针资本

肠道微生物指动物肠道中存在的数量庞大的微生物，这群微生物依靠动物的肠道生活，同时帮助寄主完成多种生理生化功能。

肠道是除皮肤外，与人体健康关联最大的外环境。。目前研究认为，进入人体血液的小分子可能约有三分之一的物质是由肠道菌群产生，这些物质这些产物在机体免疫、代谢等重要过程中发挥着作用。

自古代起，人们就怀疑可能存在看不见的微生物生命，这在公元前6世纪印度的耆那教圣典、以及公元前1世纪的古罗马学者Marcus Terentius Varro的著作《农业》一书中均有记载。

关于微生物的科学研究要从16世纪70年代开始，Antonie van Leeuwenhoek是微生物学的开拓者，他通过自制的显微镜来观察和追踪这些低等生物。19世纪50年代，Louis Pasteur发现食物变质的原因是微生物，打破了当时认为是自然发生的理论；80年代，Robert Koch 发现微生物导致了肺结核、霍乱、炭疽等传染性疾病......

而人们对肠道微生物的探索则要从1886年说起，科学家开始发现大肠杆菌及其对消化的作用。1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假说”，认为“酸奶长寿”，乳酸菌能抑制肠道腐败菌生长。1965年，Dubos等发表了大鼠胃部冷冻组织显微图像，图中显示许多杆状或球状的细菌附着于胃黏膜上，第一次获得了肠道微生物存在于胃肠道黏膜中的显微图像。1992年，Bocci提出肠道微生物菌群有着如同虚拟器官一样的代谢功能，认为其是“被忽略的人体器官”，研究者们逐步意识到肠道微生物作为一个整体对宿主肠道的重要性。

20世纪末，分子生物学理论逐渐丰富，许多基于分子生物学理论的研究手段应运而生。更多的分子研究手段被应用至肠道微生物的研究，为进一步探索其组成、功能提供了可能。得益于寡肽探针、末端限制性长度多态性分析(T-RFLP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)及实时定量PCR等手段，肠道微生物的多态性分析及定性定量研究取得了重大突破。

另一方面，随着模式动物、基因工程动物的开发，出现了更多基于动物模型的肠道微生物生理功能研究。近年来，随着NGS测序手段的成熟，组学思想成为热点，宏基因组、宏转录组、代谢组等组学技术逐渐被应用于肠道微生物的研究中，为深入阐明其结构和功能提供了基础。

在典型论文方面，肠道微生物研究被Science杂志评为“2011年度十大科学突破之一”，被Nature Medicine杂志评为“2011年度八大生物医学研究进展之一”；Science杂志于2012 年上半年推出“肠道微生物群”专辑，而Nature杂志也在同年下半年推出“肠道微生物与健康”专辑。

经江南大学统计数据显示，10年来全球肠道微生物与宿主健康相关的研究论文以每年30%的速度快速增长，2012年发表的论文数已达到近10年该方向论文总数的1/3。

肠道微生物发展历程，来源探针资本

人类基因组计划的完成，使得人类对自己的遗传图谱有了初步的认识。但还是那句话，外在形态由遗传因素和外在环境共同决定，要想更好的理解遗传机制，除了内在因素，还需要对外在因素进行了解。

自2003年人体基因组计划宣告完成后，微生物组计划就随之提上了研讨日程。最早的要追溯到2007年，美国在这一年提出了人类微生物组计划（The Human Microbiome Project，HMP）。HMP由NIH发起，于2007年立项，2008年正式启动，2013年正式完成。

HMP共计耗资1.2亿美元，对300个志愿者全身各个部位微生物进行了测序，破解了3000中微生物的全基因组。通过人类微生物组计划，人类初步建立了人体共生微生物的参考数据库。

2008年，欧盟也随之发起了一项宏伟计划。计划的名字叫做人体肠道宏基因组计划（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT），是由欧盟第七框架计划(FP7)资助的子项目之一。该计划致力于建立人肠道微生物基因与人体健康和疾病的关系，这也是与人类微生物组计划最大的区别之一。

这两个计划是微生物组学研究的开山鼻祖，此后美国、巴西等国陆续开展了国家微生物组计划。随后，随着国际上微生物组技术基础研究越来越深入，一些嗅觉灵敏的创业者开始进入到这个行业中来。

除了传统认知上的胃肠道疾病和炎症以外，越来越多的证据表明微生物与肿瘤免疫、代谢性疾病、自身免疫性疾病的联系。

肠道是食物和药品的主要代谢场所，如果食用了不健康的食物，或者抗生素类的药物，整个肠道生态系统都可能会遭到破坏，免疫系统也会受到影响。这些影响会通过循环系统介质（比如血液、淋巴液）对全身产生影响。

再比如说一些营养物质，如鸡蛋中存在的卵磷脂、红肉中存在的胆碱等，这些物质会被肠道菌群代谢成促进血栓的物质。不仅如此，这些代谢产物还可能通过肠脑轴影响到神经系统与神经细胞的一些功能，从而跟神经性疾病产生关联。

从某种程度上来说，肠道相当于免疫系统的发动机源头，可以影响人体的整个健康。

基于这些研究，创业者们从检测、治疗、基因工程等方面进行了微生物研究等商业化探索。我们统计到了全球57家正在从事微生物组学相关研究的企业。

这些企业的商业化方式集中在检测、治疗方案研究以及工程化微生物研究三个方向。

在我们统计到的企业中，基因工程类企业占比较少，总共仅6家。更多的企业投身到了微生物检测和微生物治疗研究领域。29%的企业正在从事微生物检测的商业化;而治疗方案研究的企业则占据整体的56%，是目前玩家最多的领域。值得一提的是，这些企业几乎都来自海外，国内涉足企业仅三家（知易生物产品为益生菌）。

不仅企业数量最多，微生物治疗也是目前融资最多的一个商业化方向。30.65亿美元的融资总额中，有15.88亿美元来自微生物治疗企业。

微生物治疗是指通过对肠道微生物的调节来达到治疗、干预疾病的目的。从下表中可以看到，这些企业大部分来自美国。

从技术原理来看，这些微生物治疗的企业又可以被分成两类，一类是开发新的药物来进行菌群调节，另一类则借助噬菌体等活菌定向排除肠道中某些有害的菌群。

Second Genome是“药物调节”流派的代表企业。这是美国的一家生命科学公司，他们希望能够开发一种药物，能够有针对性的使某种引起疾病的细菌离开人体。

这家公司的管线非常丰富，覆盖肝脏疾病、炎症、自身免疫性疾病、中枢神经性疾病和肿瘤免疫。其中，目前进度最快的是针对非酒精性脂肪肝（NASH）产品。

美国国家卫生统计中心的估计表明，约有2-5％的美国人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），另外10-20％的人在肝脏或脂肪肝中有脂肪堆积。预计到2020年，NASH将超过丙型肝炎并成为肝脏移植的主要原因。

如果不加干预，NASH最终可能发展为肝硬化甚至导致死亡，切目前尚无批准的治疗药物。

目前NASH的致病机理尚不明确，通常发生在超重/肥胖或其他代谢疾病如2型糖尿病、高血脂的人群中发病。

新出现的证据表明，微生物组对代谢过程至关重要，并重新定义了人们对疾病及其进展的理解方式。最近的微生物组移植研究表明，特定微生物的引入可以影响宿主生物学以减轻或增加体重。这表明微生物组学可能为肥胖疾病治疗提供新的途径。利用新颖的药物发现平台，Second Genome可以了解宿主和微生物组之间独特的生物相互作用，寻找可能存在的靶点。

成立以来，Second Genome总计获得了4轮融资，它的投资中，除了Digitalis Ventures等风投机构，还包括罗氏、辉瑞等巨头药企，以及梅奥研究所在内的顶级医疗机构。

此外，C3J Therapeutics、来自法国的 Enterome采用的也是类似的药物选择疗法。

除了采用药物进行菌群调节，还有部分公司采用的是病毒。噬菌体（phage）是侵袭细菌的病毒，可视为一种“捕食”细菌的生物。不过，噬菌体必须在活菌内寄生，有严格的宿主特异性。基于此，人们可以利用噬菌体杀死特定的细菌菌株。这也是美国的EpiBiome和以色列公司BiomX正在尝试的方法。

BiomX成立于2015年，是微生物治疗技术开发公司。这家公司正在开发定制噬菌体，用于寻找和消灭炎症性肠病（IBD）和癌症等慢性病相关的有害细菌。

基于领先的计算技术和生物合成技术，BiomX建立了自己的研发平台，能够完成目标细菌发现、噬菌体合成、产品开发和生物标志物发现等一系列工作。他们在平台上发现和验证专有的细菌靶标，并针对这些靶标来定制工程化的噬菌体。

公司的创始团队均来自麻省理工学院、哈佛医学院等顶级学府，拥有丰富的科研和产业经验。公司投资人包括强生、武田、Seventure Partner、OrbiMed Israel Incubator等产业投资者和风投机构，目前BiomX融资总额已超过5600万美元。

新的方法层出不穷。在科学家们的手里，微生物的作用不仅能够作为药物，还能成为药物开发的有力工具。成立于2016年的Lodo Therapeutics 就是其中代表。

Lodo Therapeutics 是一家药物发现和开发公司，他们认为耐药菌感染和肿瘤是目前人类健康面临的最大威胁。这家公司由洛克菲勒大学的Sean Brady博士和David Pompliano博士（Exck Merck，Revolution Medicine）共同创立。

 Lodo认为，许多致命慢性病疾病的潜在治疗其实就在我们脚下，他们直接从土壤中获得微生物，并通过DNA测序来获取这些微生物的DNA序列。

Lodo的方法突破的传统药物发现的限制，重新寻找到了一大批被忽视的化合物，这些化合物则是自然选择的结果。这家公司也因此获得了大量制药巨头的青睐，辉瑞、礼来、强生均在其中。

微生物治疗是目前该领域最前沿的研究方向之一，我们可以看到，大部分企业的产品仍旧处于临床早期或者临床前阶段。

在国内，微生物治疗企业则更为稀少，除奕景生物和慕恩生物外，我们尚未统计到更多的微生物治疗的公司。如果您是相关从业者，希望能与我们取得联系。

相比之下，国内在微生物检测方向的布局就要积极许多，在我们的统计范围内，微生物检测类企业一共有17家，其中10家来自中国。

这是整个产业链中起源较早的方向，最早成立的企业可以追溯到2002年。

2013年开始，检测类企业初创企业数量开始上升，在2015年到达顶峰。而这一时间段也是NGS成本下降的关键时期。

在NGS技术被用于微生物测序之前，关于微生物组学的研究上仅停留在单菌和定性层面，对微生物检测的认知也仅仅停留在感染性疾病上。二代测序技术实现了多菌检测和定量分析，许多曾经认为与人体共生微生物不存在关联的疾病（如糖尿病、抑郁症等等）都显示出了与其的相关性。

究竟还有哪些疾病与微生物有关，微生物影响人体健康的作用机制是什么？这些问题被重新提出，重新思考。这也就诞生了一批以科研服务为主的公司，比如谱元科技。他们主要面向临床专家、科研人员，帮助他们进一步探索微生物与人体健康的奥秘。毫无疑问，这些产生的科研证据将进一步刺激微生物组学产业的崛起。

当然，科研服务的市场始终有限，更多的公司会选择更加直接的商业化途径。有的企业选择了严肃医学类产品，通过对肠道微生物的检测进行疾病筛查。这些公司各有各的卖点，比如美国的AOBiome公司业务侧重点则是在皮肤菌群检测与痤疮治疗的相关研究，以色列的DayTwo公司的肠道菌群研究侧重点在于血糖控制。

提到肠道微生物检测，不得不提一下鼻祖uBiome。这是Y Combinator 的孵化项目，他们推出了世界上首个基于基因测序的临床肠道微生物检测产品SmartGut™ 。

SmartGut™ 使用先进的、下一代高通量 DNA 测序技术，标识出肠道内可能致病的特定的病原体和其他微生物，并能测量细菌多样性和其他有用的指标。SmartGut™ 是一个全面的筛选测试，是目前市面上最为全面的肠道微生物检测产品之一。uBiome利用DNA测序来识别人体内的微生物，为更深入地了解人体内的微生物。截止到2016年11月3日，公司数据库已拥有接近10万例肠道样本，而4年前仅有2500例。

2015年，uBiome与美国疾病控制与预防中心（CDC）达成了合作，他们将一起进行粪便测序，通过“菌落破坏指数(Microbiome Disruption Index)”来预测人们患上某些疾病的风险。

资料来源：探针资本整理

uBiome推出的肠道疾病检测也是国内企业正在耕耘的热门方向，锐翌基因、诺辉健康均是其中代表。

锐翌生物将微生物宏基因组测序作为其特色服务，直接对某一特定环境中微生物基因组进行分析，从而避免了有些微生物不可培养的问题。

他们通过数学统计的方法来统计和计算样品中的各个微生物的种类和丰度以及基因的种类和丰度，从而找到某些微生物和人类健康状况（或其他研究性状）之间的关联。

经过多年积累，锐翌生物已经积累有十几种疾病人群（尤其是慢性病人群）的肠道菌群数据库，并针对国人饮食特色开发出了一套基于肠道菌群测序的专业肠道健康管理产品。

资料来源：探针资本整理

2016年4月，锐翌基因与国内三代测序龙头公司武汉未来组生物科技有限公司达成合作协议，双方将利用各自优势，开发基于最新三代测序平台--Sequel的宏基因组测序和分析流程，共同拓展三代测序技术在宏基因组学研究领域的应用。

当然，也有部分企业直接面向消费者推出健康管理类产品，它们甚至会选择与保健品公司，以“肠道微生物检测+益生菌/益生元”的形式推出产品。这些产品的商业模式主要以2C或者B2B2C为主，用户通过肠道微生物检测了解肠道微生物组织，并根据报告补充相应的益生菌，从而达到体重管理或者慢病管理等目的。

尽管数量不多，基因工程类企业却备受巨头药企关注。这6家企业共计获得了超过9.5亿美元的融资，是三个领域中平均融资额最高的。其中，Zymergen融资总额高达5.76亿美元，是整个表单中融资额度最高的企业。

基因工程类企业主要通过基因编辑手段，来合成或者改造得到新型微生物。这些新型微生物将在某一方面具备天赋，能够提高工业生产效率，或者代谢产生新的材料。因此，新型微生物的合成在近年来一直受到工业界关注。

这些被工业界看好的“劳动力”，到了医学界则又能发挥怎样的用途呢？而法国公司Eligo Bioscience将微生物技术与基因编辑技术结合起来，开发能够治疗疾病的活菌药物。

 Eligo Bioscience的研究人员们在噬菌体中载入了基因编辑工具CRISPR，一旦进入细菌体内，CRISPR就能剪碎细菌内的遗传物质，从而杀死细菌。当然，这一过程只会发生在特定序列DNA的微生物中。因此，即使在同样的菌株中，也只有带有特定基因的（通常是某种致病基因）微生物才会被剪切。

最终，这些具有特殊能力的工程细菌将被制作成药物，通过服用的方式直接进入人体肠道。这一类方法中，有美国的Blue Turtle Bio、Synlogic，日本的Anaero制药等玩家。

另外一类公司则正在尝试通过基因编辑技术对微生物进行改造，是的它们变成工业和生产过程中的“超级代工厂”。

Gingko Bioworks成立于2008年，是美国的一家生物技术公司。在Gingko 看来，生物学是地球上最先进的制造技术，他们受到生物学力量的启发，希望通过基因工程改造的新型微生物，为工业生产和新材料制造提供新动力。

目前，Gingko覆盖的领域包括工业、食品、农业、医疗等等，他们还通过业内公司建立合资公司的方式，进一步扩大在相对于行业的影响力。

Gingko已经于2017年完成了D轮融资。这种“微生物代工”的方式在理论上能够用更低成本获得更高的生产效率，同时还能够减少工业生产过程中带来的环境污染。这样的技术也得到了比尔盖茨的青睐，并以个人名义参与了公司的D轮融资。

关于微生物应用的想法似乎是无穷无尽的，从检测到诊断，从药物发现到治疗方案、再到更高效的工业选择，日后或许会有越来越多的想法涌现。

在国外，微生物治疗已经成为目前炙手可热的研究方向，基于基因工程改造的新型微生物也在吸引工业界和资本关注。

而国内，微生物检测才是当下主流，从科研到临床、再到健康管理类检测，创业公司们正在做着各种各样的商业化尝试。这些企业的创业者们大多有基因测序背景，从基因组到宏基因组，这样的转化其实是测序对象的变化。某种程度上讲，基因测序产业的发展本身就给微生物组检测奠定了基石。

但相比检测类企业，国内微生物治疗、新型微生物的企业仍然是“稀有物种”。这背后的原因不仅仅是微生物组学本身的研究，还有发酵、GMP标准、菌株培养技术的限制。

当然，随着国外的微生物治疗行业的发展，相信国内的微生物治疗企业也将陆续出现。据了解，目前Ritter Pharmaceuticals已经完成了2a期临床试验，美国或许将在未来一到两年内迎来首款上市的微生物治疗药物。届时，相信对国内的微生物治疗产业将产生极大的推动。