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CSCO2019今日闭幕,这是我们过去四天在现场搜寻到的全部干货

作者:动脉网 2019-09-22 08:00

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鹭岛厦门位于福建省东南端,是东南沿海重要的中心城市。除了旅游打卡圣地鼓浪屿,厦门国际会展中心也是是国内外多个会议的举办地。这其中,最受医疗行业关注的便是CSCO,2019年大约有3万人因此来到厦门。

 

CSCO最初由一群注意到国际上多中心临床研究的发展热潮的年轻医生成立,它最初的名字是“临床协作专业委员”。这个定位非常明确,就是中国肿瘤学者药通过临床协作做多中心试验。现在看来,最初的理念极具前瞻性。从“临床协作专业委员会”到CSCO,这一组织已经走过了22年的光景。同样的,CSCO也见证了而这22年中,中国临床诊疗翻天覆地的变化,开始从循证医学、经验医学往精准医学发展。

 

2019年9月18-22日,动脉网也派出记者团赴厦门参加这一肿瘤研究的年度年会。经过几天的逛展和卫星会、发布会打卡,我们总结了2019CSCO年会的五大趋势,分别为:

 

1、免疫药物持续升温

2、伴随诊断应声而起

3、肺癌靶向药争夺再度升级

4、罕见肿瘤靶向药方兴未艾

5、AI与智慧医疗照进临床肿瘤

 

免疫药物持续升温

 

还未进入场内,我们就可以感受到PD-1市场的剑拔弩张。从B3馆到会议中心,一路的广告位几乎都被这几家公司占领。有“O“药的地方必有”K“药,有达伯舒必有拓益,BMS更是单独为欧狄沃单独设立了子展台。

 

另外,恒瑞和百济神州也丝毫没有示弱。恒瑞除了在会展中心入口必经之路设立了艾瑞卡海报以外,其会展资料、卫星会(恒瑞免疫专题会)也都在强调其PD-1产品。尽管百济神州目前相对滞后,但在研抗PD-1抗体替雷利珠单抗、在研BTK抑制剂泽布替尼都上市在即,百济神州也表现得相当自信。

 

接下来,我们就以PD-1抗体为核心,梳理下这6家企业在2019CSCO年会的动向。

 

BMS

 

2018年06月15日,NMPA批准BMS的PD-1抑制剂Opdivo(商品名:欧狄沃)在国内上市,用于非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗。但除此之外,BMS其实也一直在寻求一线疗法上的突破。

 

据了解,BMS在中国的CA209-9LA试验就是一项Nivolumab和Ipilimumab联合化疗对比单用化疗作为一线疗法治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的III期、随机研究。该实验通过PD-L1、性别、组织学三个标准对患者进行分层,将患者分为了“Nivolumab+Ipilimumab+基于组织学的含铂类双药化疗”和“基于组织学的含铂类双药化疗”两个组别,主要终点为OS(总生存率),次要重点为“PFS(无进展生存期),ORR(总缓解率),不同PD-L1和TMB受试者中ORR/PFS/OS”。

 

在其19日举办的“IO MDT”卫星会上,其主要议题也围绕非小细胞肺癌免疫治疗展开。此外,除了通过联合治疗继续围绕非小细胞肺癌做文章,Opdivo的多个消化道肿瘤、泌尿肿瘤治疗(包括辅助治疗)研究已经进入一定时间节点。

 

MSD

 

对默沙东而言,肺癌免疫治疗是他们目前的优势。

 

2018年07月25日,NMPA批准MSD的PD-1抑制剂Keytruda在国内上市,用于一线治疗后疾病发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。2019年3月,默沙东公司又宣布NMPA正式批准Keytruda联合培美曲塞和铂类化疗,用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

 

Keytruda是首个获药监部门批准拓展适应癌种范围的PD-1抑制剂,默沙东骄傲的在海报中打出了“NSCLC一线,生存希望”的标语。在本次CSCO的卫星会中,默沙东的喊话也非常响亮,简单而粗暴的将主题定为“2019 默沙东肺癌免疫卫星会 ”。会议中,默沙东邀请到了南京鼓楼医院王立峰、北京协和医院王汉萍、海军军医大学附属长海医院董宇超等临床专家,分别就“免疫联合化疗重新定义一线非鳞癌患者生存希望”、“帕博利珠单抗治疗NSCLC的不良反应实践”,以及“帕博利珠单抗在NSCLC PD-L1 低表达及阴性患者中的疗效”等进行了分享。

 

此外,默沙东还在6月公布了Keytruda单药治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的5年疗效及安全性数据。在这项研究中,初治患者(n=101)使用帕博利珠单抗作为一线治疗的OS为23.2%,经治患者(n=449)使用帕博利珠单抗作为后线治疗的5年OS为15.5%。值得注意的是,在肿瘤细胞中的PD-L1表达TPS(肿瘤表达评分)≥50%的患者中,初治患者(n=27)5年OS为29.6%,经治患者(n=138)5年OS为25.0%。

 

近日,该公司又公布了Keytruda一线治疗的最新亚组分析汇总数据。结果显示,在肿瘤不表达PD-L1(肿瘤比例评分[TPS]<1%)的晚期非鳞状和鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,Keytruda联合化疗改善了OS、PFS、ORR。

 

PD-1药物的市场足迹是从小癌种一路向大癌种扩散,对默沙东而言,肺癌是他们和BMS竞争的关键。再加上肺癌的患者群体更大,默沙东目前的战略或许是乘胜追击,在肺癌市场上与BMS拉开距离。

 

君实

 

2018年12月17日,NMPA批准了首个国产PD-1单抗,上海君实生物医药科技股份有限公司开发研发的特瑞普利单抗注射液(商品名:拓益)上市,用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者。作为首个获批上市的国产PD-1单抗,君实开启了中国肿瘤免疫治疗的新篇章。

 

本年度的CSCO年会,君实生物一共举办了2场卫星会,主要围绕非小细胞肺癌和消化道肿瘤的免疫治疗展开。君实生物宣布拓益针对膀胱尿路上皮癌和非小细胞肺癌两项适应症的Ⅱ期研究数据分享,取得了骄人的阶段性成果。君实生物是目前国内为数不多同时握有热门抗体药和靶向药的创新药企。在此前的采访中我们了解到,在PD-1产品上市后,君实生物的发展策略是围绕这一产品,做更多的延申和扩展。在这其中,联合治疗占了很大的比重。


非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总体的85%以上,其中EGFR突变阳性的NSCLC患者比例较高。此类患者一线治疗往往会使用EGFR-TKI,在治疗失败后,后续治疗选择极其有限。为了突破这一难题,改善治疗策略,同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头国内首个针对EGFR突变阳性NSCLC的临床研究。该研究联合应用特瑞普利单抗和化疗药物培美曲塞、卡铂,Ⅱ期临床研究结果也在几天前结束的世界肺癌大会(WCLC)中以口头报告的形式公布,这是特瑞普利单抗在肺癌领域的首次亮相。研究牵头人周彩存教授表示,相比既往单纯化疗30%左右的ORR和4个月左右的PFS,免疫联合化疗治疗能起到协同作用,使疗效大大提高,为EGFR突变NSCLC患者提供了新的治疗思路。

 

截至目前,君实生物的研发管线共有19个产品,包括13项创新生物药、3项小分子产品和1项生物类似药。除了引进和受让,他们还与十多家本土药企进行了联合治疗相关的合作,涉及多个首创新药。在君实正在进行的14个关键注册临床试验中,绝大多数是联合疗法。这些联合都是基于PD-1与一些已知的抗肿瘤药或治疗方式联合,比如联合靶向治疗、化疗等。

 

目前,几个肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤、鼻咽癌在研产品已经处于III期临床阶段,他们希望在今后3到 4年中,每一年都有新的PD-1适应症获批。

 

信达

 

2018年12月24日,NMPA批准信达生物的PD-1抗体药物信迪利单抗注射液(商品名:达伯舒)上市,用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。除了已经获批的适应症以外,信达的研发管线中还包含了PD-1单抗在肺癌、食管癌、胃癌和霍奇金淋巴瘤等适应症的探索。

 

信达医药在本年度的CSCO年会上,分别以会议和口头报告的形式分享了两项试验的研究结果。

 

2019年9月19日信达医药以口头报告的形式公布了IBI305(贝伐珠单抗生物类似药)及贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲3期研究结果(CTR20160848)。

 

CTR20160848研究共有450例患者入组,其中IBI305组(n=224)和参照药贝伐珠单抗(RBv)组(n=226),截至2019年03月31日,全分析集(FAS)全分析集(FAS)集中,经中心影像评估的更新客观缓解率(ORR)分别为47.1%和46.8%,ORR比值为1.01(90%CI:0.846,1.181),落在研究方案规定的等效性界值(0.75,1.33)中。截至2019年5月22日,结果显示IBI305和RBv组由研究者评估的中位PFS分别为7.3个月和7.5个月,无统计学差异(p=0.893)。

 

次日,信达又公布了与礼来制药共同开发的IBI301(利妥昔单抗生物类似药)两项研究的数据:比较IBI301与利妥昔单抗注射液在CD20阳性B细胞淋巴瘤受试者中的药代动力学以及安全性的多中心、随机、双盲、平行对照临床研究(CTR20160770);比较IBI301联合CHOP(I-CHOP)与原研药利妥昔单抗注射液联合CHOP(R-CHOP)在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)初治患者中疗效及安全性的多中心、随机、双盲、平行对照、Ⅲ期临床研究(CTR20160493)。

 

信达生物制药与礼来制药以原研药利妥昔单抗注射液作为对照,共同开展了IBI301在经治达到完全缓解的CD20阳性B细胞淋巴瘤患者中的药代动力学(PK)比对研究和在CD20阳性DLBCL初治患者中的临床有效性比对研究,以评价IBI301与原研药利妥昔单抗注射液的临床相似性。临床试验结果显示,两项主要比对研究均达到主要研究终点。

 

在经治达到CR的CD20阳性B细胞淋巴瘤中开展的IBI301与原研药利妥昔单抗注射液的PK比对研究共入组181例受试者,IBI301组89例,原研药组92例。IBI301组与原研药组的主要PK指标(AUC0-inf)达到了等效,几何均数比值及90% CI均落在预设的等效范围80.00%~125.00%内。

 

IBI301联合CHOP方案与原研药联合CHOP方案在初治DLBCL中的Ⅲ期有效性比对研究中,共入组420例受试者,每组各210例。数据截止日为2019年1月18日。全分析集中,IBI301组和原研药组经中心影像评估的ORR分别为89.9%和93.8%。本研究达到了主要研究终点,证实IBI301与原研药利妥昔单抗用于DLBCL初治患者的临床疗效等效,且安全性相似。基于该临床数据,国家药品监督管理局(NMPA)已于2019年6月26日受理IBI301的新药上市申请(NDA),并将其纳入优先审评。

 

遗憾的是,信达医药此次并没有披露新的PD-1产品数据,不过公司在前阵陆续宣布了数个肝癌相关临床试验的患者招募消息,目测肝癌将是即淋巴瘤、肺癌之后,信达又一个大的目标市场。

 

恒瑞

 

恒瑞的PD-1单抗于2019年5月底获批上市,适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。在国内五款已经上市的PD-1单抗中,恒瑞算是拿到通行证比较晚的。

 

恒瑞的管线中共有5个创新药上市、1个品种处于申报上市阶段、6 个品种处于临床Ⅲ期、近30个种类处于临床Ⅰ和Ⅱ期。 尽管有阿帕替尼这样的10亿重磅品种 ,但随着卡瑞利珠的上市,恒瑞可以说把更多的赌注压在了这上面。恒瑞专门拿了一场卫星会给到卡瑞利珠,除了其他几家都在做的血液肿瘤、消化道肿瘤和肺部肿瘤外,恒瑞还开展了卡瑞利珠针对晚期肝癌的治疗研究。

 

总所周知中国是肝病大国,但肝癌患者在治疗方案的选择上并不如发达国家。就进口产品来说,产品的适应症研究更多偏向西方国家的发病特征。在肝癌这一中国特色癌种的治疗研究上,更多的希望可能还是寄托在国产药物身上。

 

卡瑞利珠单抗先后开展了针对霍奇金淋巴瘤等12种适应症超过50项的临床试验,包括常见的胃癌、肝癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管癌,且针对肝癌、非小细胞肺癌、食管癌等数个癌种的临床试验已经到了Ⅲ期。在2018年ESMO年会上,解放军东部战区总医院秦叔逵教授进行了《卡瑞利珠单抗二线治疗国人晚期肝细胞癌全国多中心II 期临床试验的初步报告》。报告披露:卡瑞利珠单抗作为人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体,能够高效阻断hPD-1与hPD-L1的结合,有效激发PBMC扩增和干扰素释放,在小鼠模型试验中已展现出优异的抗肿瘤效果。

 

初步结果表明,截止2018年5月16日,对既往索拉非尼或以奥沙利铂为主的治疗失败或不耐受的晚期肝癌患者,卡瑞利珠单抗进行二线及二线以上治疗表现出较高的有效性和安全性。在受试者基线状况较差的情况下,卡瑞利珠单抗依然展现出客观缓解和生存获益相当的积极效果。

 

2019年5月16日,恒瑞新提交卡瑞利珠单抗一个新适应症上市申请(CXSS1900023)。尽管不知该适应症具体是什么,但如果这个适应症是肝癌,或许更能符合市场的期待。

 

百济神州

 

本届CSCO年会,百济神州总裁吴晓滨博士、副总裁刘焰女士、副总裁钱洪宇女士等数位高管悉数到场。从众人的状态来看,他们丝毫没有受到此前“恶意做空”事件的影响。吴晓滨反而调侃:“他们一向盯的是中国各个领域最具优秀的企业,这样想一想还有点苦中作乐。”

 

回到正题,尽管目前百济神州的替雷利珠单抗还处于审批阶段,但从其申报进度和运营布局来看,其在实力也不容小觑。

 

百济神州申报的适应症一共有两个,分别是复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤和先前接受过治疗或转移性尿路上皮细胞癌,其中前者已经获得IND受理。另外,公司还有7个一线疗法已经进入Ⅲ期临床,分别针对非鳞状非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、尿路上皮细胞癌、肝细胞癌(全球)、胃癌(全球)、食管鳞状细胞癌(全球),处于同期临床的还有2线食管鳞状细胞癌(全球)、3期非小细胞肺癌(全球)、鼻咽癌、食管鳞状细胞癌等适应症。

 

于此同时,百济神州的BTK小分子抑制剂抑制剂泽布替尼在NMPA和FDA均已获得受理,并在美国获得了优先审评资格。这是中国少有的,能够走出国内的创新药品。两款重磅产品加持,百济神州可谓双箭齐发。在研发上,百济神州也一直在强调自己的国际化,其核心员工大部分来自跨国药企。如果后期其抗PD-1单抗也要寻求国内外市场的同步,那么泽布替尼的经验或许是他们走向国际的一大优势。


基石药业


另外,基石药业首次发表了在研抗PD-L1抗体CS1001在一项名为GEMSTONE-101队列的Ib期食管鳞癌(ESCC)队列的研究数据。

 

此次公布的试验是一项在中国开展的针对晚期实体瘤或淋巴瘤患者的Ia/Ib期、开放性、多剂量给药的剂量探索和扩展研究,旨在评估CS1001的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效。本次公布的食管鳞癌队列研究,主要目的为在该类患者中初步评价CS1001联合顺铂和氟尿嘧啶(CF)化疗方案作为一线治疗的抗肿瘤疗效,以及进一步评估CS1001在联合该化疗疗法中的安全性和耐受性。

 

上海市同济大学东方医院肿瘤医学部主任、CSCO理事长、本次研究报告人李进教授表示:"本次试验数据显示,在晚期食管鳞癌患者中,CS1001联合CF化疗方案作为一线治疗表现出良好的抗肿瘤活性,客观缓解率达到77.8%,且缓解可持续,同时,总体安全性及耐受性良好。”

 

如果说去年,PD-1单抗药物的市场是暗流涌动,那么今年的市场则充满了火药味。从拼速度谁能第一个上市,到现在的拼销量、拼适应症。一年的时间,中国免疫药物治疗市场就迅速升温,如同BMS和默沙东在海外市场的较量一般,这样的局面或许已经在国内上演。

 

伴随诊断应声而起


免疫治疗药物战场的持续升温,自然也带动了伴随诊断企业中在免疫诊断的布局。不过,这一趋势在去年就已经很明显,今年或许可以讲点别的。

 

我们来看已经拿到批件的几家企业在做什么。

 

燃石医学在19日举办了“INGS”卫星会,并邀请到了吴一龙教授、沈琳教授和王伟林教授到场,此次卫星会上首次发布了关于中国NGS行业千位肿瘤医生的调研报告。在主题设置上,讨论的话题其实并没有太多的聚焦在已有成果(即已经获得批准的试剂盒)上,而是提到了相对用药监测更前段的肿瘤早筛,以及流程更广的真实世界研究。

 

再看诺禾致源,除了围绕目前的核心产品肺癌继续做文章外,诺禾致源的卫星会上也涉及到了真实世界研究相关的话题。包括蚌埠医学院第一附属医院王效静带来的“真实世界研究——中国人群驱动基因突变与PD-L1表达的关系”和河南省肿瘤医院马杰带来的“院内真实世界 NGS 检测数据解读”主题报告。

 

而世和基因本次带来的话题则前两者有区分度,其中方文峰教授在卫星会是哪个汇报了国内首个大型免疫治疗Biomarker探索研究结果。此外,肿瘤大Panel成为了本场卫星会的焦点:黄杰研究员还在专场分享NGS大panel检测最新研究进展和未来发展趋势,以及NGS 肿瘤基因突变检测大Panel的标准建设与评价。

 

其实这三家公司卫星会的主题在本次CSCO中被多次提到,Illumina本届的卫星会就是围绕大Panel检测展开。

 

2017年,FDA批准了首个NGS大Panel肿瘤检测平台(MSK),至此大Panel肿瘤检测开始受到国内市场的广泛关注。在检测前,大Panel检测无需明确要检测的靶标区域,可以检测未知的基因组差异,可以一次获知所有的变异信息,也能够弥补目前诊断方法的遗漏变异。

 

真实世界研究(Real-world Study, RWS)是从1992年正式提出循证的概念,至现在超过20年,深刻影响医学临床实践与医学研究。真实世界研究起源于实用性临床试验,最早应用于药物流行病学范围。真实世界指是在较大的样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础其价值是解答诊疗产品在实际应用中的人群差异、临床依从性等临床试验无法回答的问题。在真实医疗过程中,根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施,开展长期评价,并注重有意义的结局治疗,在广泛真实医疗过程中评价干预措施的外部有效性和安全性。

 

上海市胸科医院陆舜教授开展了结合真实世界数据研究,以及大Panel检测指导临床肺癌靶向及免疫治疗的研究。通过对测序深读与广度的对比,从目前数据来看大Panel检测的数据良好。陆舜教授团队的牛晓敏医师在和瑞基因的卫星会上谈到,随着目前肿瘤突变负荷(Tumor mutation Burden,TMB)作为一个重要的免疫治疗指标写入NSCLC NCCN指南,未来大Panel检测在肿瘤诊断中变得尤为重要。

 

其实不管是真实世界研究还是大Panel 肿瘤检测,其最终指向的都是对疾病和临床诊疗真实情况的进一步还原。通过真实世界研究来对技术进行临床验证,更真实的反应技术在临床的价值体现。大Panel检测则是在遗传层面对疾病本质的深读挖掘,通过这样的平台对肿瘤这一复杂性疾病抽丝剥茧。这两个趋势的背后反映的,其实都是对肿瘤的深读挖掘。

 

肺癌靶向药争夺再度升级

 

今年CSCO开幕前,有媒体曾提取卫星会主题关键字做了年度热门癌种预测,肺癌毫无悬念地成为最受关注的癌种,热度高出位列第二的乳腺癌一倍还要多。尽管红到发紫的免疫疗法以迭代的方式席卷而来,长期被耐药性所困的靶向药仍是志在千里的伏枥老骥。毕竟临床医生已经积累了大量的实操经验,单用或联用靶向药在面对陌生病患时,显然更容易上手和控制。

 

4天来,肺癌靶向药领域最热门事件莫过于阿斯利康的三代EGFT-TKI药物奥希替尼(商品名:泰瑞沙)在中国获批成为针对EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。至此,一代至三代TKI在我国均可用于EGFR突变阳性NSCLC一线治疗,一时间热闹非常。

 

一直以来,EGFR-TKI药物耐药机制的深入挖掘都是研究热点。在化学结构上,一代TKI以喹唑啉为母环;二代EGFR-TKI以喹唑啉母环为基础,修饰了丙烯酰胺侧链;三代TKI以嘧啶环为母环,侧链修饰不饱和丙烯酰基,与C797形成共价产生不可逆结合的效果,同时去掉头部的芳香基团,解决了T790M导致的空间位阻问题。基于化学结构的改进,三代TKI奥希替尼在高效抑制T790M突变、EGFR敏感突变方面具有更好的选择性。

 

然而在临床上,医生会首先优选一代药物,因为其价格合理,疗效明确,不良反应小。如果患者有少见突变,医生会推荐二代药物进行治疗,但其不良反应较大。三代药物被作为排名靠后的选项,现有研究显示三代EGFR-TKI能够使患者PFS延长,OS有延长趋势,但其还未进入医保,价格较贵,考虑到一代耐药后的后线治疗问题,一般会推荐一代和三代联合治疗。

 

奥希替尼进一线用药,首先遭遇的是来自辉瑞的“正面刚”。在9月20日举行的主题为“一剑十年,跃众归来”的卫星会上,辉瑞明确提出了二代EGFR-TKI药物达克替尼的四个逆袭,并展示了逆袭的临床数据。

 

1、达可替尼是首个提供临床意义OS改善的EGFR-TKI;

2、达可替尼一线治疗的中位PFS比一代/二代TKI更长;

3、达可替尼vs奥希替尼中位PFS表现毫不逊色;

4、非头对头亚组分析中,达可替尼vs三代TKI在亚洲人群的PFS表现可能更好。

 

这样看来,奥希替尼成为一线用药是燃点战火,而非占领制高点。不过,有正面刚,就会有侧面阻击。阿斯利康的阻击者便是一代EGFR-TKI抑制剂埃克替尼(商品名:凯美纳)的制造者贝达药业。

 

作为曾经的国药之光,贝达药业的当家花旦凯美纳是我国第一个自主研发的EFFR-TKI药物,也是全球第三个上市的该类药物。随着专利到期日临近和相同靶点、适应症药物的持续迭代,凯美纳的销售承受了前所未有的压力。对于贝达药业,外界对其产品线过于单一的质疑之声不绝于耳。今年4月,动脉网记者受邀参观贝达药业时曾了解到,公司自主研发的一款不同靶点新药已经取得了不错的进展。

 

时隔5个月,这一进展终于揭开神秘面纱。新药贝美纳(恩沙替尼)是新一代ALK抑制剂,其抑制力10倍于辉瑞的第二代ALK抑制剂克唑替尼,并且对于后者耐药的患者也有明显的临床疗效。贝达药业在今年CSCO上公布的病例证实,贝美纳对既往仅接受克唑替尼治疗的患者中,缓解率为69%,中位无进展生存期为9.0个月,其可带来中枢神经系统缓解,颅内缓解率为64%。

 

据了解,ALK基因是强力致癌基因,其驱动机制主要为基因融合、基因扩增、基因点突变。融合的ALK融合基因酪氨酸激酶活化,从而活化下游的JAK/STAT、PI3K/mToR及MAPK等多条通路导致细胞增殖与凋亡失控。在非小细胞肺癌中,一、二代ALK-TKI耐药机制存在差异,二代药物ALK耐药突变更多,不同的二代ALK-TKI耐药突变仍有差异。

 

罕见肿瘤靶向药方兴未艾

 

广东省人民医院副院长、肺癌权威专家吴一龙教授指出,近年来,针对驱动基因的靶向治疗彻底改变了晚期肿瘤患者的治疗模式。随着分子生物学和二代测序技术的发展,越来越多罕见驱动基因靶点被发现,如ROS1、BRAF、MET、RET等。尽管这些罕见驱动基因在肿瘤中发生率较低,如RET融合在NSCLC中的发生率约为1~2%,但考虑到全球庞大的患癌人群,针对这些罕见驱动基因靶点的药物研发仍然非常重要。


神经内分泌瘤


和记黄埔举行卫星会汇报了索凡替尼在神经内分泌肿瘤的治疗进展。索凡替尼的靶点为VEGFR,获批的首个适应症是非胰腺神经内分泌瘤(NET),全球没有这一靶点和适应症的药物获批。

 

索凡替尼是一种新型的口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂,可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1、2、3)和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)来抑制血管生成。与此同时,索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受体(CSF-1R)。通过抑制以上激酶,索凡替尼不仅可以有效抑制肿瘤血管生成,还能通过抑制肿瘤相关巨噬细胞等增强抗肿瘤活性。因此,索凡替尼是一个具有抗肿瘤血管生成与免疫调节双重作用的抗肿瘤新药。

 

索凡替尼选择通过神经内分泌瘤率先进入市场。

 

根据作用机制,索凡替尼具有同时抑制肿瘤血管生成和免疫调节的双重作用,其可能更为适合与其他免疫疗法联合使用。索凡替尼目前正在美国和中国开展多项概念验证研究,并有多项后期临床试验正在中国进行,这一药物在各实体肿瘤治疗领域或将发挥重要作用。


黑色素瘤


诺华正在探索将从GSK互换而来的曲美替尼和达拉非尼联用用于治疗黑色素瘤。曲美替尼和达拉非尼分别针对MEK 、BRAF靶点,均获批于2013年,适应症为用黑色素瘤。

 

据介绍,BRAF抑制剂单药治疗虽然起效迅速,应答率高,但疗效维持时间相对较短,患者很快出现获得性耐药和肿瘤复发。同时,BRAF抑制剂单药可能诱发新生肿瘤如皮肤鳞状细胞癌(SCC),MAPK旁路代偿性激活亦可带来多种不良反应发生。

 

基础研究发现,在BRAF抑制剂基础上加用MEK抑制剂可以阻止和延缓MAPK通路的再度激活,同时抑制SCC及多种不良反应的发生。截至目前,已有多项研究证实了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗BRAF突变黑色素瘤的疗效和安全性。COMBI-V和COMBI-D研究均显示,达拉非尼联合曲美替尼(D+T)对比维莫非尼单药或达拉非尼单药,显著延长mOS和mPFS,并提高ORR,联合治疗的安全性良好、且减少了SCC的发生。

 

BRAF突变的黑色素瘤患者预后较差,一直是临床棘手问题,BRAF+MEK靶向联合治疗方案的出现为他们带来了新的希望,很快双联靶向治疗药物也将登陆中国,期待未来有更多基于中国人群研究,推动BRAF黑色素瘤靶向治疗策略不断优化和靶向药物的临床应用,更好地服务于广大患者。


泛癌种


基石药业的卫星会则展示了全新RET抑制剂泛癌种治疗前沿进展。据了解,目前全球尚无选择性RET抑制剂上市。

 

在针对RET融合基因的ARROW和LIBRETTO-001临床研究中,BLU-667和LOXO-292均取得了重大突破,引起了以罕见驱动基因为靶点的临床研究方案设计模式的转变,篮子/伞状试验设计有望成为今后开展罕见基因新药研究方案设计的主要方向。

 

其中,BLU-667是由Blueprint Medicines公司开发的一种口服、强效、高选择性的RET抑制剂,在今年的ASCO会议上,ARROW研究的最新数据表明,BLU-667具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性,在RET融合的晚期NSCLC患者和RET变异的晚期MTC和PTC患者中均表现出良好的临床活性与耐受性,有望给RET融合NSCLC及其他RET变异肿瘤患者提供精准治疗的希望。

 

BLU-667在RET变异晚期MTC和PTC患者中也表现出了强效、持久的抗肿瘤作用, ARROW研究的更新数据显示,在32名可评估的MTC患者中,ORR为56%,DCR高达97%。且BLU-677治疗MTC患者的响应率与TKI是否耐药或RET基因类型无关。在先前使用过卡博替尼/凡德他尼的MTC患者中,BLU-677治疗的ORR高达63%,DCR达到94%。此外,在RET融合阳性的PTC患者中,BLU-667治疗的ORR也高达83%。

 

2018年6月,基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作,正在全力推进BLU-667在我国的临床研发。2019年3月, NMPA已经批准了RET抑制剂BLU-667在中国的I期临床试验,8月12日已经完成首例中国患者给药,期待ARROW试验的中国部分能获得与全球研究一致的结果,使中国的RET变异肿瘤患者可以尽早从中受益。

 

AI与智慧医疗照进临床肿瘤

 

今年是CSCO开展智慧医疗专场的第三年,从主题设置也可以看出,智慧医疗在临床肿瘤学术活动中的地位越来越高。

 

会议现场,零氪科技与国内创新药领军企业恒瑞医药签订战略合作协议,启动“智邻相伴 科延慧集”项目,“患者服务科创平台”和“患者服务科创平台”项目。根据协议,恒瑞医药联合零氪旗下邻客DTP药房作为“患者服务科创平台示范点”,在全国开展患者教育、随访与创新科研工作。这将助力邻客智慧药房3.0模式升级为国内首个且唯一的科研型药房,邻客智慧药房也成为行业唯一开展创新RWS的药房。

 

在零氪展位上,参会代表可以体验最新的智慧医疗应用,包括一站式智能医学科研解决方案、诊疗研一体化平台、单病种诊疗全流程AI产品体系和创新真实世界研究、智慧患者招募、患者全程治疗管理平台、邻客智慧药房、真实世界数据洞察解决方案等设施。

 

阿斯利康也在CSCO上展示了其推动检测、精准治疗等在内的诊疗一体化解决方案的探索。据了解,截至2019年6月,阿斯利康肺癌诊疗一体化中心已在全国68家医院落地;精准诊断平台也已入驻全国350家医院、25家区域检测中心,有13万名患者接受了肺癌规范化EGFR检测,配合138家医院的MDT多学科工作站,围绕肺癌专病的一站式多学科医联体已具雏形。与此同时,“肺扬之家”患者康复基地已在上海、深圳等全国有影响力的大中型城市落地,为广大肺癌患者提供院前、院内、院后的全程关爱。

 

此外,动脉网记者在展会现场看到,罗氏将AR设备搬到了展台上,让与会者能够体验身临其境的新药研发和临床试验过程。

 

至此,2019年CSCO画上了句号,随着最后一拨参会代表离场,鹭岛恢复了往日的平静,但医者和药者关于肿瘤治疗的探索步伐不会停滞,他们始终在发挥自己所长去寻找最不具争议的治疗方案。


注:文中如果涉及动脉网记者采访的数据,均由受访者提供并确认。如果您有资源对接,联系报道项目,寻求合作等需求请填写需求表

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