2020年5月21日，NMPA官网上显示，浚惠生物的单细胞图像分析自动分离仪，经湖南省药品监督管理局批准，正式取得第二类医疗器械产品注册证。

单细胞图像分析自动分离仪

这是目前为止国内批准的第一款临床级应用的单细胞图像分选设备。此前无论是国产还是进口，都没有同类产品获得过药监局的批准进入临床应用，这也意味着单细胞测序打开了临床市场的大门。

本该是一件震动液体活检行业的大事，作为当事人的浚惠生物却对此显得意外的低调。或许在他们眼中，产品最终成功拿证可能更像是水到渠成的一件事情，是他们四年来努力研发的必然成果。另一方面或许也因为，今年的浚惠生物还有几件马上要发生的大事。

CTC和ctDNA是肿瘤液体活检的两大主要方向。近两年，从研究的热度上，ctDNA的风头逐渐有些盖过了CTC。但从理论上讲，CTC涵盖了肿瘤基因组、转录组和蛋白质组的全部信息，理应比ctDNA的内容更丰富。会被ctDNA盖过风头，侧面说明CTC的价值，还没能被完全挖掘出来。

学术界近年来认为，单细胞测序可能会成为打破CTC研究瓶颈的关键技术，并因此在临床上广泛应用。被称为CTC之父的德国汉堡大学的Klaus Pantel教授，2019年8月在《Nature Reviews Cancer》上发表的名为《通过循环肿瘤细胞的单细胞分析揭示肿瘤异质性（译）》的综述文章，也认为单细胞技术可以实现CTC的全面检测，并终将揭示肿瘤治疗中的转移和抵抗机制。

与CTC相关的研究成果示意图

然而单细胞测序在CTC领域的应用，却存在“卡脖子”的技术瓶颈，难以进入临床。

“CTC领域一直以来面临着两个比较大的技术瓶颈，一是缺乏有效的标志物，二是由于数量太少，需要采取单细胞测序的方法获得基因信息，但却一直无法在临床水平上实现。”浚惠生物创始人阎灼辉告诉动脉网。

全球范围内已经有些CTC相关的检测平台。其中最知名的，无疑是CellSearch。

2011年，CellSearch获得CFDA（现NMPA）批准的第三类医疗器械注册证，正式进入国内临床市场。其相应的检测试剂盒和质控品，也都申报通过了三类证。然而到2015年注册到期时，强生却没有选择重新注册，而且在几年后将CellSearch出售给了意大利药企Menarini，战略性放弃了这一产品。

被战略性放弃，问题的根源还是要到系统自身上去找。CellSearch System使用的上皮细胞标志物，在乳腺癌上表现比较好，但在更多的其他癌种中，表现有些不尽如人意。另一方面，系统在临床上的应用也仅限于CTC计数，并不包括分离和测序，并且其中有大量的阳性细胞并不是肿瘤细胞。换言之，本段最开始我们提到的两大CTC领域的瓶颈，CellSearch都没能很好的解决。

瓶颈是痛点，也同时意味着机会。而这个机会，浚惠生物抓住了。

2017年，浚惠生物的首席科学顾问，复旦大学生物医学研究院的施奇惠研究员，在《PNAS（美国科学院院刊）》上发文，提出和PET-CT相同检测原理的葡萄糖代谢标志物可以很好的鉴别出CTC，突破了原本CTC检测缺乏标志物的瓶颈。

这项研究和相关的多项专利直接奠定了浚惠生物的技术基础。由于葡萄糖代谢标志物已经成功应用于临床PET-CT检测，并且结合单细胞测序的能力，浚惠生物将自己的产品平台称为“单细胞seq-PET”。

在此基础上，浚惠生物在对该成果进行临床转化的过程中，在2015年底总结出了CTC单细胞测序进入临床的三大产品瓶颈。

第一是效率问题，每个细胞样本需要一个人看两天，手工挑选出其中的CTC单细胞，再进行单细胞建库测序，整个检测流程非常长；第二是成本问题，过长的时间流程消耗的人力成本，加上当时本来成本就比较高的单细胞基因组测序，让仍处于发展早期的浚惠生物有些吃不消；第三，就是生物标志物问题，当时的葡萄糖类似物检测需要经过细胞培养过程，这样一来对细胞的活性要求很高，而样本在经过采集和运输之后，细胞活性不免要下降。

于是在接下来的四年多时间中，浚惠生物开始着力解决这三方面的问题，同时准备推进自己产品的报证工作。

应对效率问题，浚惠生物组建了自己的软件团队，开发了自动识别细胞的软件。目前已经可以实现5分钟完成一个样本的识别工作，与此前的2天时间相比，大大提高了识别效率。而单细胞的自动分离，更是把手工分选的时间从1天分离20几个细胞，到几秒钟分离1个细胞，效率提高几百倍。

应对成本问题，浚惠生物实现了高效率的单细胞基因片段靶向扩增，优化了WGA单细胞扩增试剂，这样在进行靶向突变基因和CNV的检测时，只要几个细胞就可以完成相关的检测，大幅降低了成本。

浚惠生物的单细胞“seq-PET”检测

应对标志物问题，浚惠生物找到了参与葡萄糖代谢相关的新的特异性标志物。这样一来，分选之前不再需要培养过程。新方法使用经固定的样品就可以完成后续检测过程。这一新的分子标志物又经过了大量的临床验证过程，仅在泌尿肿瘤上的研究，就纳入了800多例健康人和700多例膀胱癌患者，检测结果和临床的一致性接近90%。尤其在疑难杂症的确诊上，已经体现出了非常高的临床应用价值。

于是2017年，做好了一切准备的浚惠生物，开始向报证发起冲击。

“因为我们是第一个吃螃蟹的人，没有现行的标准依据，所以报证环节不免会遇到些困难。”阎灼辉说。

在报证阶段，因为是第一个单细胞图像分析和自动分离的产品，浚惠生物2018年首先经过省局、国家局的分类界定，确定了产品类别和名称；2019年进行了240多人的多中心临床试验。该项试验的主要结果，经染色的单细胞阳性细胞判读结果，与显微镜下人工观察的结果，一致率可达98.1%；目标单细胞的分离和回收的效果非常喜人，分离成功率达98.2%。

进入2020年，在疫情状态下，为了支持医疗器械创新，湖南省药监局、评审中心组织专家，疫情期间召开网络专家会议，在严格按照法规审核、不降低标准、并落实注册人制度的前提下，用时五个月完成了对浚惠生物“单细胞图像分析自动分离仪”的审批。最终在2020年的新冠疫情期间，浚惠生物获得首个临床用途的单细胞自动分离II类医疗器械注册证。

《Nature》2017年7月曾出版过一期单细胞专刊，其中的综述文章做出了一个大胆的预测：十年内，血液样品或其他活检样品的单细胞检测将成为常态。

《Nature》单细胞专刊

目前，单细胞测序还只被广泛认为是科研级技术，离临床还很远。但是，浚惠生物的团队却认为，临床应用近在咫尺：“液体活检+单细胞测序进入临床，是必然可以近期突破的临床应用。”

看好单细胞测序进入临床的巨大潜力，以及对浚惠生物的发展成长的看好。浚惠生物的早期投资方，专注医疗健康领域创业、孵化的贝壳社的联合创始人范志强，2019年底全职加入浚惠生物，负责产品的市场营销和临床推广。

范志强提到，全球已经有越来越多的企业，在肿瘤单细胞测序的临床应用上开始发力：“比如Epic Science的CTC前列腺癌ARV-7伴随诊断，可以对接单细胞挑取，进行临床样本的单细胞测序; 另一家企业，RareCyte则开发了用于CTC单细胞测序的稀有单细胞自动分离系统，并参与了礼来新药开发的伴随诊断。浚惠生物与全球走在最前沿的肿瘤单细胞测序企业在同一起跑线，我们希望浚惠加快发展，可以在全球领跑。”

浚惠生物本次报证的单细胞分离平台，是浚惠生物开展单细胞临床应用的重要基础。仅在辅助诊断方面，根据尿液、多种体液、血液和宫颈粘液四类不同的样品，就已经形成了这一平台的四大应用场景。

尿液检测膀胱癌的uro-PET产品已经优化的比较完善，先对肿瘤细胞进行鉴定分离，随后再进一步对分离的肿瘤单细胞进行测序。首个膀胱肿瘤细胞检测使用的配套试剂，也已经获得了相关注册证，为后续多种体液样本、多种肿瘤单细胞检测的应用，奠定了进入临床的基础。

目前膀胱癌的诊断方法主要通过膀胱镜，有创而且痛苦，依从性差。浚惠生物的产品和临床上使用膀胱镜的诊断方法一致性接近90%，未来有机会为更多健康人提供膀胱癌筛查，开启“滴尿验癌”新时代。

浚惠生物2020年4月在福建的一个疑难病例的检测上，范志强从医院拿到尿液样本，交给实验室进行检测，很短的时间里，帮助为一位9个月不能确诊的患者实现了确诊，临床医生对于uro-PET单细胞的应用充满肯定和惊喜；在江苏省一家医院的检测中，一个月内发现了三例常规临床手段未确诊，但uro-PET单细胞检测阳性的病例，其中一例较常规检测提前2个月确认了癌症，其他两例也在持续随访中。“2020年将把浚惠seq-PET系统推广到更多的医院，让中国原创的新技术更多的被医生和患者接受”，范志强充满信心。

体液检测的试剂盒也已经完成了体外诊断试剂备案，覆盖多癌种，主要针对胸水、腹水、脑脊液等样本，覆盖包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴癌等多癌种的检测，可以明显提升细胞病理医生鉴别胸水、腹水、脑脊液等体液中肿瘤细胞的灵敏度。浚惠生物的PET-CT类似标记物和单细胞图像分析仪器，不依赖于形态学鉴别肿瘤细胞，并且实现检测流程中的全自动，解决了目前细胞学检查中灵敏度有限、专业人员缺乏的问题，是解决临床痛点的重要技术革新。

血液CTC检测主要用于肿瘤转移的早期监测，结合肿瘤细胞的分子和生物学特征进行针对性治疗和控制，大大减少因肿瘤转移导致的死亡。从阎灼辉的角度看来，多癌种血液CTC单细胞检测产品的研发已经到了最后阶段：“已经获得注册证的平台，完全可以尽快应用到血液上。我们接下来的主要工作，就是再通过进一步的临床验证，完成CTC检测试剂开发，报证。然后就可以推到临床阶段，为患者服务了。”

即将开展的血液CTC单细胞相关研究，或将成为全球单一最大临床研究

在血液中的相关研究也将很快启动。浚惠生物预计将在今年内将开启一项入组人数约100人的预实验，来验证自己的血液检测产品。100人的试验规模可能在大多数领域都不算大。但是肿瘤CTC单细胞测序领域，已经几乎是目前为止全球最大的临床试验规模了。

浚惠生物的单细胞诊断平台，还可以从女性宫颈粘液中捕获到胎儿单细胞，进行无创产前筛查（NIPT）。目前基于血液的NIPT产品，仅限于几种染色体遗传病的检测。而胎儿单细胞携带所有遗传信息，可以开展数千种遗传病的筛查。因此把现有的NIPT提升到单细胞Cell-based NIPT，具有巨大的临床意义。

除了辅助诊断之外，平台的价值还将继续向新药研发与伴随诊断的方向拓展。

2019年，施奇惠课题组又和另外两个课题组合作，在《Nature Communications》上发文，继续延伸这一研究成果。新的研究中发展了一种基于液体活检的肿瘤单细胞代谢分型的方法，能够预测对靶向治疗或化疗无效或只能短期获益的患者。

目前，浚惠生物已经开始针对肺癌的PD-L1/PD-1药物，做基于CTC单细胞测序的伴随诊断和疗效监测的研究。

对于诊断之后的创新药疗效监测、与药企合作的新型伴随诊断标志物开发、在美国FDA的注册申报工作等，浚惠生物将会逐渐提上日程。期望发挥液体活检、和单细胞测序的价值，帮助解决更多临床的难题。

浚惠生物也在产品研发之外，做了更多国际一流专家的学术交流。在团队的不懈努力下，2020年的国际液体活检大会被引入中国，落地上海，并很荣幸的成为首个钻石赞助商。虽然由于疫情的缘故，原定线下的会议被调整为了线上召开。但这丝毫不影响这一会议的含金量。CTC之父Klaus Pantel教授、MSKCC的Howard Scher 教授， NIPT之父卢煜明教授、陆舜教授、吴一龙教授、汤富酬教授等都已经确认出席今年的会议。每一位专家都是全球液体活检领域的巨星。“浚惠生物能够支持这样的全球KOL与中国临床、科研、产业界的交流，我们倍感荣耀。”范志强说。

2020国际液体活检大会

“创业之前，我曾经做过一个项目，准备把一家英国企业的技术转移到中国来，然而进展非常不顺利，推进中遇到了很多的问题。在那个项目中我就体会到，虽然全球技术整合是大趋势，但是根本上的问题在于国内企业的创新和技术能力的不足，会导致没办法把好的理念落实到应用当中。没有自主的创新，就不可能整合领先的技术，也得不到国际伙伴的尊重”阎灼辉说。

这也成为了浚惠生物对创新技术研究、临床转化的执着。在过去的几年中，浚惠生物一直在专注于自己的产品技术研发，与临床和学术界进行持续的沟通，不断的打磨自己的产品，并最终将成果成功的投入了市场。

在接下来一系列大动作的面前，刚刚完成报证的浚惠生物根本来不及庆祝。CTC单细胞测序领域，正赶上最好的发展时机，浚惠生物，也正处于把肿瘤单细胞测序平台seq-PET推入临床的、最好的发展状态。