Scipher Medicine：融资额超过2.2亿美元，“药王”的伴随诊断还能有多大的想象空间

2011年美国科学研究委员会首次提出精准医疗（Precision medicine）的概念，将其定义为“一种与个体分子病理学特征（如基因组、蛋白质组信息）相匹配的诊断和治疗策略”。

十年过去了，这种根据个体差异“量身定做”诊疗方式的策略已经广泛应用在癌症治疗中，下一个受益的领域或许是自身免疫性疾病。

成立于美国马萨诸塞州的Scipher Medicine就是这样一家为自身免疫疾病患者提供精准医疗的公司，他们通过血液测试，识别患者独特的疾病特征，预测患者对药物的反应，为患者匹配最有效的药物。

近日，Scipher Medicine宣布完成1.1 亿美元融资，本轮融资由Cowen Healthcare Investments领投，Neuberger Berman、Hitachi Ventures、Laurion Capital等跟投。迄今为止，Scipher 已经筹集了 2.27 亿美元。

Scipher Medicine原本是作为布莱根妇女医院、哈佛大学、达纳-法伯癌症研究所和东北大学的学术研究机构成立，创始人是Drs.Joseph Loscalzo和Laszlo Barabasi，他们二位有着截然不同的学术背景，Loscalzo是一位心脏病专家，Barabasi是一位研究计算生物学的物理学家。他们的交集始于同在人类基因组计划共事，并同样对结果的局限性感到有些失望。“我们花费了数十亿美元绘制人类基因组图，却没能使我们更从容的面对疾病。”Loscalzo说。

在人类基因组计划完成两年后，Drs.Joseph Loscalzo 和 Laszlo Barabasi根据从美国东北大学拿到的人类蛋白质相互作用数据，开始构建人类疾病生物学图谱，该图谱解释了人类基因组表达的蛋白质是如何相互作用导致特定疾病。2013年，图谱绘制完成。

Scipher Medicine从学术转向商业是2015年，这一年恰逢奥巴马在白宫提出精准医疗计划。

但是Scipher Medicine团队并不知道他们该如何迈出第一步，“当时我们只知道我们拥有这样的科学能力，却不了解如何将其应用于商业。”研究生物分子学的首席执行官Alif Saleh说。

他们做的第一件事是去拜访了美国几家大型医疗保险公司领导人，并向他们抛出了一个问题：如果技术没有局限，当前最迫切想要实现的是什么？

“几乎每个领导人都说，‘我想要一个测试来预测患者对Humira的反应，’”Alif Saleh说，“而这正是我们擅长的。”

Humira，中文名叫修美乐，是一种由艾伯维（AbbVie）公司出品的阿达木单抗（Adalimumab）注射液产品，能够结合肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)，属于抗肿瘤坏死因子（TNFI）生物制药，临床上用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和其他自身免疫性疾病。如果按照销售额来算，修美乐是全世界最畅销的处方药，2021年销售额为206.96亿美元。

但该药并非对所有患者都有效，大约40%的患者对humira没有明显反应，无效治疗的患者中最多的是免疫性疾病，为此每年美国的医疗系统浪费数十亿美元，不仅医疗保险公司叫苦不迭，患者也很难承受每年上千美元打水漂，更不论为此耽误的病情。

Saleh说：“理论上，我们可以根据人类疾病生物学图谱来解决各种疾病患者的药物适用问题，但基于以上情况，我们决定从自身免疫性疾病和抗TNF药物开始。”

2016年，Scipher Medicine开始研究如何预测类风湿性关节炎患者对TNFI药物的反应。

经过数年研发，2020年底，Scipher Medicine商业推出PrismRA，该产品通过血液测试，预测类风湿性关节炎患者对 Humira、Enbrel、Cimzia、Remicade、Simponi、Simponi Aria 和 Inflectra 等抗TNF药物的反应。

PrismRA是如何通过血液测试预测患者对抗TNF药物的反应？这个问题要从类风湿性关节炎的发病机制讲起。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节侵蚀为特征的自身免疫性疾病，该病有极高的致残率，且难根治、复发率高，患者通常要终身服药。全球大约有１％的人在遭受RA的折磨，中国RA发病率为0.32％～0.36％。

RA的发病机制还不明确，目前认为可能与遗传、环境、免疫细胞和炎症介质有关。

TNF作为一种炎症介质在RA发展过程中起着核心作用：一方面刺激滑膜细胞分化增殖，形成类风湿性血管翳，加速骨质破坏；另一方面激活中性粒细胞和各类炎性细胞因子的生成释放，刺激B细胞产生抗体，加剧RA血管炎症及免疫反应。

所以抗TNF药物在类风湿性关节炎的临床治疗中至关重要，2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南将生物制剂抗风湿药(bDMARDs)作为治疗类风湿性关节炎的一线药物，患者首选的生物制剂为抗TNF药物。

目前临床广泛应用的主要有3种抗TNF药物：依那西普（etanerept，ETA）、英夫利西单抗（infliximab，INF）和阿达木单抗（adalimumab，ADA）。上文提到的“药王”humira就是一种阿达木单抗。

以上三种药物均可与肿瘤坏死因子结合，阻断肿瘤坏死因子和细胞表面受体结合，从而减轻炎症反应，减少骨侵蚀。尽管他们作用机制相似，但同一患者使用不同抗TNF药物效果不同，不同患者使用同一药物其疗效也不相同。

是什么导致了类风湿性患者对同一类药物的反应不同？

Scipher Medicine认为其原因与基因和由基因控制的蛋白质有关，于是基因和蛋白质成为了突破口。

根据两位创始人Drs.Joseph Loscalzo和Laszlo Barabasi绘制的人类生物学图谱，Scipher Medicine把与类风湿性关节炎相关的蛋白质相互作用组单独绘制，称为疾病模块，然后使用计算机数据建模技术让计算机记住这些疾病模块。

Scipher Medicine通过血液测试，收集患者的23种不同生物标志物(一种可客观检测和评价的特征)的 RNA 测序数据：19种RNA转录物和 4 种临床特征，临床特征是体重指数、性别、患者整体评估和抗环瓜氨酸蛋白 (anti-CCP) 状态。将收集的蛋白质数据作为表征，分析他们的相互作用网络，自下而上地识别患者的基因表达特征。

总的来说，PrismRA的预测是以蛋白质组学为基础，根据患者的分子特征对RA患者进行分类，而不是按照临床症状对患者分类。

产品图 图源：Scipher Medicine官网

首席执行官Saleh说：“Spectra™平台识别的是蛋白质相互作用网络这一部分，这一部分的蛋白质覆盖了大约25000个基因数据点，如此大范围的基因数据点可以最大程度的识别那些能够预测药物反应的标记物。市面上也有用AI平台分析基因、预测药物反应的产品，但他们一般只能识别与药物相关的差异表达基因，覆盖的基因位点很少。”为了提高预测的准确性，Scipher Medicine建立了一个对比分析人类疾病生物学图谱和患者数据的智能平台——Spectra™。

2021年底，Scipher Medicine在《分子诊断专家评论》（Expert Review of Molecular Diagnostics）上公布了一项PrismRA的研究结果。在这项研究中，研究人员预测了212名患者的药物反应，并为74%的人给出用药建议，这些人的治疗有效率是其他人的3倍。在PrismRA预测对抗TNF药物无效果的患者中，有90%的患者在后续治疗中显示确实没有效果。

PrismRA进入市场后，Scipher Medicine积极与药房福利经理（Pharmacy Benefits Managers，PBM）公司合作，前后和WellDyne、 RxSense、Ventegra, Inc.、RxParadigm 等PBM合作。PBM是药品从实验室到患者手中的重要守门员，他们可以查阅患者的处方药，并且有义务协助医生开出成本最低效果最好的处方单。

Scipher Medicine称：“在 PrismRA进入市场的第一年里，有超过50000名医生、3000家医疗保健机构和3000万美国人接受过我们的服务。”

到目前为止，Scipher Medicine主要关注的是自身免疫性疾病，其中已经推出类风湿性关节炎的药物预测，接下来他们计划推出其他药物反应率低的疾病，例如炎症性肠病、银屑病关节炎和多发性硬化症。当前他们正在与Beth Israel Deaconess医疗中心合作，开发炎症性肠病患者的药物预测方案。

根据Scipher Medicine绘制的人类疾病生物学图谱来看，类风湿性关节炎与多发性硬化症和银屑病关节炎的疾病模块最相似，所以接来下推出这两个疾病药物预测方案也在情理之中。

不过Scipher Medicine说：“我们的商业之路不止于诊断测试，未来还会是一家治疗公司。PrismRA不仅可以识别生物标志物，还能发现潜在药物靶点，当我们收集了足够多的患者分子特征时，会发现一些患者群体共有的新药物靶点，那时我们将会和制药公司合作，为特定患者群体开发高反应率新药 。”

目前，Scipher Medicine正和上市公司Galapagos NV合作，由Scipher提供新药靶点，共同开发治疗炎症性肠病的新药。

2016年初，中国启动精准医疗计划，通过基因筛查指导患者用药，在这个计划提出之初，普通人很难理解什么是精准医疗？什么是基因测序？

伴随诊断试剂这个概念始于美国，1998年FDA批准了第一种伴随诊断检验。2016年到2019年，全球伴随诊断市场规模从19亿美元增至38亿美元，其中肿瘤伴随诊断应用最广，也是最热门的领域。

伴随诊断市场不断发展的原因离不开PCR（聚合酶链式反应）、NGS（新一代高通量测序）、FISH（荧光原位杂交）等基因测序技术的发展，其中PCR技术目前应用最为普遍，基于NGS技术的伴随诊断产品也得到了快速发展。

我国的伴随诊断市场规模在2016到2019年三年间，从12亿元增至27亿元，国内的伴随诊断检测平台为分子诊断平台和免疫诊断平台，且以分子诊断平台为主，我国普通PCR仪和分子杂交仪已基本形成国产可替代化。

伴随诊断产业链可分为上中下游三个环节。上游是仪器、试剂及零部件提供商；中游是基因测序服务提供商，主要有华大基因、艾德生物等基因测序公司，负责为下游的医疗服务提供商提供LDT测试以及IVD试剂盒的研发；下游是医疗服务提供商，主要有公立各级医院及民营医疗机构如迪安诊断、金域医学等，负责向客户直接提供伴随诊断的医疗服务，并做出相关的检测后结果分析。

伴随诊断产品分为LDT和IVD形式。

LDT是指实验室自行研发、验证和使用的体外诊断，仅在实验室内部使用，不作为商品出售；IVD产品是指经过药品监管部门审批注册的医疗器械和试剂盒，产品提供给医疗机构，并由医疗机构服务于终端消费者。国内伴随诊断企业一般通过LDT＋IVD产品的模式开展业务。

目前国内虽然有多款“伴随诊断”产品上市，但其中大多数伴随诊断产品未与诊断药物同时进行临床实验，实则对应的是“补充诊断”的概念。

近几年，国内的肿瘤类补充诊断IVD产品经历了从单基因向多基因、从一代测序向NGS转变，而随着NGS单位通量价格的降低，未来有望出现肿瘤伴随诊断产品的全面爆发。