突破AAV载体局限，尧唐生物实现LNP递送与基因编辑的有机结合

我们正处于一个生物医药蓬勃发展的时代，当抗体药物、小分子药物能够惠及众多患者时，更多新型疗法已崭露头角，显现了强劲的治疗效力与光明的发展前景，其中，最受关注的便是基因编辑技术。

从在古老细菌中发现抵御病毒的基因序列，到CRISPR技术的诞生，再到基因编辑获得诺贝尔奖以及CRISPR基因编辑疗法进入临床试验，基因编辑技术一路披荆斩棘，成为了生物医药领域冉冉升起的新星。

国内外，越来越多的药企已经投身于基因编辑技术领域，希望以这一疗法为切入点，为治疗疾病带来突破。如果说基因编辑技术是生物医药时代滚滚洪流中的一股巨浪，那尧唐生物便是基因编辑领域的弄潮儿，引领着中国基因编辑技术的发展。

尧唐生物是一家专注于mRNA体内递送技术和基因编辑技术的生物科技公司，通过持续开发和优化CRISPR-Cas、碱基编辑和其他新一代基因编辑工具，以及对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体（LNP）组装工艺进行创新型改进，开发针对遗传性疾病和心血管疾病的体内基因编辑药物。

尧唐生物创始人吴宇轩博士，在2013年从武汉大学博士毕业后，加入了中科院上海生化细胞所担任博士后与副研究员，开始进行CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术研究，以探索一些遗传性疾病的治疗新方案。彼时，吴宇轩博士已经预感到了基因编辑技术在未来的应用发展前景，并认为最有潜力的是造血干细胞，便选择前往哈佛医学院和波士顿儿童医院工作，在全世界造血干细胞领域最顶尖的实验室内，开展CRISPR基因编辑与造血干细胞的研究。工作期间，他开发了造血干细胞中基于CRISPR的基因治疗技术，通过高效激活胎儿血红蛋白基因的表达来治疗地中海贫血(地贫)及镰刀状贫血疾病。

2018年回国后，吴宇轩博士进入华东师范大学担任研究员，同时担任邦耀生物联合创始人，致力于将基因编辑技术推向临床。2020年，吴宇轩博士的研究团队迎来了重大突破，在与中南大学湘雅医院的合作中，通过CRISPR基因编辑成功治疗两例β0/β0型重度地中海贫血患者，不仅成为亚洲首次通过基因编辑技术治疗地贫的案例，也成为了全球首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例。

吴宇轩博士丰富的学术与工作经历，为尧唐生物在基因编辑领域的发展打下了夯实的理论基础。

目前，基因编辑疗法分为两类，一类是体外基因编辑，一类是体内基因编辑。体外基因编辑是将从患者体内收集的细胞编辑后作为治疗药物重新注入患者体内，而体内基因编辑是指通过载体直接将基因编辑系统递送到患者患病部位进行疾病治疗。

如今，体外基因编辑疗法相比体内基因编辑进展更快，被誉为“CRISPR三巨头”的科学家们都已创立了基因编辑公司，且均有体外基因编辑疗法进入临床阶段。不过，经过多年对基因编辑技术的研究与探索，吴宇轩博士认为，体内基因编辑在未来将因应用场景更广泛而具备更优的发展前景。首先，在吴宇轩博士看来，基因编辑技术正处于从体外编辑向体内编辑发展的趋势中：“我认为体内基因编辑在未来不仅有可能代替细胞治疗等疗法，甚至有可能会做一些传统基因疗法能做的事。比如利用AAV载体可以治疗的一些适应症，体内基因编辑将来也都可以做到。”

其次，吴宇轩博士提到：“基于国内国情，我们的药物成本不可能像美国那样动辄定价在一二百万美金。这样的治疗成本对于国内患者来说是很难承受的。”在他看来，基于细胞治疗的基因编辑技术因为个性化定制的特点，在工艺放大的稳定性及产能方面存在很大阻碍。另外，体外基因编辑治疗的成本过高，将限制这一疗法应用于更广泛的患者人群。

基于对基因编辑领域的深刻体会，吴宇轩博士将体内基因编辑作为了尧唐生物的切入点。

目前，基因编辑技术与mRNA体内递送技术均处于成长发展阶段，但尧唐生物已经明确了其发展路径，希望通过LNP递送系统与体内基因编辑相结合的方式，为基因编辑治疗的发展带来突破。

面对体内基因编辑大时代，尧唐生物已经从基因编辑工具LNP药物递送系统、生产工艺三大核心板块入手建立技术优势。

尧唐生物专注于创新型基因编辑工具的挖掘，在基于CRISPR-Cas的传统基因编辑工具以及下一代的碱基编辑(base editing)和先导编辑(prime editing)等基因编辑技术方面，尧唐生物均做了创新型布局，“我们的目标是研发能拿到自主知识产权且具有创新性的基因编辑器，以求加强企业在未来的国际化布局，同时带动国内基因编辑产业的发展，帮助国内同行不受制于基因编辑工具的专利封锁。”

除基因编辑器外，尧唐生物在mRNA递送系统方面也加紧了研发步伐。公司主攻以LNP为代表的非病毒载体，基因编辑器的mRNA需要被LNP载体递送到体内，才能编辑到靶基因，发挥治疗效果。尧唐生物希望将体内基因编辑与LNP递送系统相结合，加速基因编辑技术的推广与应用。

吴宇轩博士认为：“在工业化放大方面，LNP递送系统更像传统的小分子或大分子药物。你可以基于它的生产优势，一批次制备用于大量患者的药物，质控后储存，再回输给每个患者，这样成本就会大大降低。采用体内基因编辑结合LNP体内递送的疗法，在我看来才是基因编辑治疗策略的前景所在。”

对于递送系统，目前最受关注的是以AAV(腺相关病毒)为代表的病毒载体和LNP为代表的非病毒载体。吴宇轩博士认为，目前AAV载体治疗存在一些局限性，而LNP递送系统能够避免这些问题：“首先，很多病人体内本身就具有AAV抗体，使用AAV载体进行疾病治疗的策略，对体内已有AAV抗体的患者是不适用的；第二，此前大家都认为AAV游离在染色体外，不会整合到基因组，但是，近些年的一些研究发现，AAV有较低概率可以整合至基因组，且这种整合存在随机性，如果它整合至关键区域，就有可能产生致癌风险；第三，虽然目前AAV载体在眼科、肝脏等疾病方面实现了拉长给药间隔时间的目标，但是由于不整合到基因组，AAV无法随细胞进行复制从而被稀释，仍然存在需要重复给药的问题，尤其是在第一针注射AAV后，若产生免疫原性，将无法为病人提供第二次治疗，这将导致AAV很难做到对某一种疾病的终身治愈。”

针对AAV治疗的局限性，尧唐生物有望实现破局。

“通过基因编辑与LNP递送系统的结合，我们就有可能将外源DNA片段定点插入基因组的特定位置，避免随机整合，从而提高基因药物的安全性。而且，LNP不会具有像AAV一样的免疫原性，所以就不会存在病人不适用的情况。”此外，吴宇轩博士还认为，“基因编辑+mRNA+LNP递送”也将为核酸药物提供一种理想的结合方式。目前，mRNA药物的难题是短时间降解与反复给药，同时发挥药效对mRNA的表达阈值要求较高，如果结合体内基因编辑，就有可能将反复给药变为一次治疗终身治愈。

在技术创新的基础之上，尧唐生物针对工艺放大也做了诸多努力与尝试。吴宇轩博士介绍到：“实验室级别做到体内基因编辑并达到较好的治疗效果只是一小步，这离真正的成药还有很长距离。想要成药，一定要做到工艺放大，这样才能够保证药物的一次性大量制备。同时，这种工艺放大还要保持体内基因编辑的治疗效率，这样才能具备很好的成药性。尧唐经过长期摸索，已经建立了一套独具优势的工艺放大系统和一系列质量控制系统，这些在未来都将成为我们的核心发力点。”

目前，尧唐生物已经吸引了各个领域的杰出人才加入，既有来自美国哈佛大学、华东师范大学和中国科学院等国内外顶尖学术机构的学者负责创新型研发，又有来自美国知名mRNA和基因编辑医药公司的核心骨干负责生产工艺优化和放大。

在这一精良创业团队的加持之下，虽然创立仅半年时间，尧唐生物团队已经实现了多种动物模型上的体内验证。在小鼠体内肝脏组织中，编辑效率达到80%以上，接近该组织的编辑效率上限；在非人灵长类动物（non-human primates, NHP）实验中，肝脏组织编辑效率达到了与全球头部企业相当的水平，一针注射即可达到对靶蛋白60%~70%的敲低；并且，尧唐生物已经使用自有基因编辑工具挖掘平台筛选到了可获得国际专利的新型编辑工具，有望成为国内首家将体内基因编辑管线推向临床的企业。

在体内基因编辑与LNP递送系统相结合的优势下，尧唐生物的未来发展战略已逐步清晰。公司将在核心工艺方面进行更深入的探索与研发：基因编辑技术上，尧唐将不断筛选和挖掘高效安全的新一代基因编辑工具，以全面满足多样化的编辑需求；递送手段上，尧唐计划持续研发可获得自主产权的多种脂质体材料，丰富靶向肝脏及其他组织器官的递送载体。

在产品管线方面，尧唐生物已在遗传性疾病领域以及心血管疾病进行了研发布局，并希望尽快将产品推进至临床申报阶段，同时将进一步对针对肝脏的LNP递送系统进行优化升级。至于长期规划，尧唐生物也将在基础研发层面尝试针对其他组织和器官的递送系统开发，以用于将基因编辑技术推广至更广的疾病治疗领域。

在团队建设方面，尧唐生物计划招揽更多具有医学背景的人才来推动产品临床注册以及未来的临床试验，同时，也将引进更多工业界有战略眼光的优秀人才，进一步优化药物制备工艺以及开发创新型药物管线，推动尧唐与国内外大型药企的战略合作，为走向国际化做充足准备。

当被问到为何要将公司起名为尧唐生物时，吴宇轩博士的回答展现了他深耕生物药领域的愿景以及对公司未来发展的深切期待：“作为一家中国创新药企业，我希望公司的名字能够代表中国。我认为，尧舜代表着中国人对于以德服人、唯才是举这种文化的向往，除了科学创新，公司治理和人文关怀非常重要，尧舜这两个词所代表的文化在当今这个时代也是值得推崇的；另外，我们都知道大唐盛世，唐朝是一个能容纳多元文化、包容性极强的朝代，同时代表着中国文化的巅峰。我希望尧唐将来能像唐朝一样，通过具有代表性的生物药走向全世界。同时，唐朝也体现了一种文化包容，尧唐在未来要具备国际化视野，以一种文化包容的态度吸引全球优秀人才加入，共创一个伟大的生物药时代。”

在未来，尧唐生物将以体内基因编辑为起点，持续进行适应症的拓展与挖掘，研发更多具有创新性的疗法，为未满足的疾病治疗需求提供创新解决方案，为广大病患提供更优的治疗选择。