艾码生物：专注exRNA制药技术，首选神经系统疾病领域，第三代RNAi药物体内递送平台已蓄势待发

近两年，对于全球医学界来说，新冠肺炎疫情的爆发可谓是一次巨大的震动，但是也带来了一场伟大的革新。

在这场疫情中，mRNA技术脱颖而出，成为了人类抗争新冠病毒的利器，也给了核酸药物得以展示自己的巨大舞台。至此，在长期的沉寂后，核酸药物爆发出了惊人的发展潜力，不仅在治疗效力上得到了普遍认可，更受到了资本的火热追捧。

目前，除mRNA技术外，与siRNA、microRNA、circRNA、exRNA等相关的核酸药物相继进入研发期。在这当中，聚焦细胞外RNA（exRNA，extracellular RNA）的制药技术令人瞩目，它正以全新的模式在核酸药物领域掀起一场革命，而艾码生物，便是这项技术领域中的开拓者。

艾码生物成立于2021年9月，致力于第三代RNAi药物体内递送平台以及小核酸药物的研发。公司创始人张辰宇教授可谓是团队的核心与灵魂，目前，他还担任着南京大学生物化学教授、生命科学学院院长。

艾码生物创始人、南京大学生物化学教授、生命科学学院院长张辰宇

张辰宇教授主攻microRNA、线粒体功能和人体及细胞能量代谢领域，并开创了细胞外RNA研究和应用新领域。这一研究不仅在当时震惊学界，也成为了艾码生物创立的坚实理论基础。

细数张辰宇教授的学术生涯，高光时刻无处不在。作为国内研究miRNA的先行者，张辰宇教授在miRNA领域已经深耕20余年，取得了以“循环miRNA生物标志物”、“分泌miRNA通讯交流系统”、“外源植物miRNA跨界调控”为代表的一系列颠覆性发现和技术成果，形成了被国际顶尖学术期刊Nature称作“南京学派”的“胞外RNA介导物种间共进化与适应”学术体系，同时，也被誉为“细胞外RNA研究第一人”。

在细胞外RNA原创发现的基础上，张辰宇教授团队建立和发明了一系列miRNA生物技术与药物的技术平台，比如：

率先发现miRNA能完整、稳定存在于血清等细胞外环境中，且能够作为疾病新型标志物。据此，团队首创痕量miRNA检测核心技术，自主研发全球首个循环miRNA诊断试剂盒，将胰腺癌早期诊断准确率从不足40%提高至87.6%；

发现miRNA能够作为新型信号分子分泌至细胞外并调节人体内稳态，并以此为基础，发明了第三代RNAi药物体内递送平台，现已有多款药物开展临床前研究；

可以说，张辰宇教授与团队正在引领核酸领域的发展，而这一系列发明与应用的理论基石，便是细胞外RNA的发现。

什么是细胞外RNA？它又发挥着什么作用？

在近百年来的经典生物化学理论中，RNA只能稳定存在于细胞内并发挥生物学功能，而在细胞外，RNA并不能稳定存在，只能以无生物学功能的降解碎片存在。但是，这一理论随着张辰宇教授对于细胞外RNA的发现而被推翻。

2008年，张辰宇教授在期刊Cell Research上首次发表了针对细胞外RNA的研究成果。这项研究显示，miRNA能够稳定存在于血清中，并在细胞和组织之间起到信号传导的作用。与此同时，这种细胞外RNA还能成为疾病的新型标志物，可以通过检测血清中特定的miRNA的数量来进行肿瘤和其他疾病的无创性诊断。

这一研究引起了学界震动，固有的经典理论遭受挑战，争议也随之而来。不过，张辰宇教授再次通过不同的测序手段，更深入且精确地证明了miRNA能够稳定存在于细胞外，且能够稳定存在于乳汁、尿液、羊水等各类体液中。目前，这类miRNA在学界被称为循环miRNA。当然，张辰宇教授也提到，细胞外能够稳定存在的RNA不止miRNA，还有其他类型RNA。

张辰宇教授针对细胞外RNA的研究成果在Cell Research上发表

在发现了循环miRNA的基础上，张辰宇教授继续针对“miRNA为何能够存在于血清血浆中”进行了更深入的研究。

在张辰宇教授看来，细胞外miRNA的存在有两种可能：一是细胞破碎导致，二是细胞主动分泌了大量miRNA。对此，张辰宇教授解释到：“如果细胞外miRNA是细胞破碎后释放，那么胞内和胞外miRNA的变化应该趋同，不会存在表达量有差异的变化；如果是主动分泌，就会存在细胞释放特异性miRNA的现象，这种释放具有目的性与选择性，从而导致细胞外与细胞内miRNA的量并不完全相同，且这种自动分泌必然存在一种选择性的包裹。”

2010年，张辰宇教授与团队在Molecular Cell上发布了最新研究结果，该研究呈现的便是日后为人熟知的分泌miRNA。这些结果表明，当细胞受到刺激后，能够选择性地把miRNA包裹进细胞微囊泡中，这种选择性的包裹是细胞主动且特异性分泌miRNA的基础。“我们发现，微囊泡本身携带的不仅仅是miRNA，相应的蛋白机器也在里面。打一个比方，微囊泡作为导航系统和递送系统，既带了miRNA作为‘子弹’，又也带了功能蛋白复合物作为‘枪’，因此能保证miRNA在靶细胞内释放，以极低浓度发挥应有的作用。”

此次的研究让张辰宇教授同样证明了分泌miRNA的通讯交流机制，从细胞分泌出来的miRNA能够被运输到靶细胞内，通过抑制相应miRNA的靶基因的翻译，来发挥调节靶细胞生物学功能的作用。这种分泌出来的miRNA有一个特性，就是迅速且作用靶点多，同时这些靶点又能够直接作用于功能性基因，这一特性为疾病治疗带来了新的启发。

长久的坚持与投入，让张辰宇教授的细胞外RNA理论逐渐得到科学界的认可，如今也有更多学者加入了研究行列，正如Nature主编曾说：“细胞外RNA的发现与研究引领了一场生物学静悄悄的革命。”而张辰宇教授的这一发现，也相当于核酸研究史上，继发现“核酸储存遗传信息”、“RNA具有蛋白样功能”后的又一里程碑。

与此同时，基于分泌miRNA的特性与通讯交流机制，张辰宇教授对于第三代RNAi药物体内递送平台的构想逐渐从酝酿走入了现实。

RNAi（RNA interference）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。这一现象主要由siRNA（small interfering RNA）参与。经证实，RNAi技术能够特异性剔除或关闭特定基因的表达，在传染性疾病以及恶性肿瘤治疗领域具有广泛应用价值。该研究发现在2006年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

目前，全球已有四款RNAi药物获批上市，其中有三款来自RNAi制药企业Alnylam，最近获批的一款来自诺华。有数据表明，RNAi疗法的全球市场规模已经由2018年的1200万美元增加至2020年的3.62亿美元，预估到2030年，这一疗法的市场将达到210亿美元。

虽然RNAi的治疗潜力巨大，市场前景光明，但是，其在实现临床成功方面的牵引力有限，最大的难点之一便是：由于技术上的不足，无法将siRNA分子稳定递送至靶组织与细胞中发挥作用。

根据张辰宇教授介绍，RNAi治疗可以分为三代。当前上市的四种RNAi药物，都属于第一代，主要通过人工合成RNAi，将其稳定后注入体内，用以对抗RNAi酶的降解。由于递送载体靶向性的局限，这四种药物均用于治疗肝病，且目前的研究未能对RNA进入体内后的稳定性进行进一步的优化。

第二代为体外组装，通过把RNAi装到纳米颗粒、质子颗粒以及外泌体中实现递送。但是三种载体也各有弊端：外泌体存在产量不足的问题；而通过纳米颗粒和质子颗粒进行体外组装时，即便稳定后到达相应的组织中，也需和相应的蛋白结合才能发挥作用。剂量要求高、安全性存疑、可能引发脱靶效应等种种因素，导致至今尚未有二代药物上市。

基于此前分泌miRNA这一突破性的发现，张辰宇教授首先想到的便是将这一理论用于RNAi疗法的临床试验中。他选择通过利用人体自身器官组织细胞微囊泡作为生物反应器，在体内产生药用性RNAi，并将其自组装入细胞微囊泡，作为RNAi转运系统。这类内源性细胞分泌的天然囊泡，既可以保护小RNA跨细胞和生物屏障运输，还具有很好的生物相容性。至此，“核酸药物无体内有效输送体系”的卡脖子难题得到了极大突破，第三代RNAi药物体内递送平台诞生。

目前，张辰宇教授基于第三代RNAi药物体内递送平台研发的小RNA核酸药物已经过了临床实际验证。据介绍，第三代RNAi治疗技术的优势在于：不仅解决了RNAi在体外数量不足的难题，也避免了载体在体内难以实现肝外递送、不稳定、易被降解、给药剂量高等问题，在RNAi浓度极低的情况下，也能够正常发挥作用。

此外，张辰宇教授称，第三代RNAi治疗技术对一些神经特异性疾病会产生很好的治疗效果，包括亨廷顿舞蹈症、有遗传倾向的帕金森症等。据张辰宇教授介绍，艾码生物一个重要的研究方向便是神经特异性疾病，而在第三代RNAi药物体内递送平台的加持下，现已有多款药物正在开展临床前研究。

回顾二十余年在科研上的种种突破，谈及艾码生物的成立，张辰宇教授不禁感慨：“最开始做相关研究的时候，没想过会走这么远。”从从事医生职业，到学术研究和科技成果转化，张辰宇教授想要解决临床需求和造福患者的想法从未改变。

“其实，不论是细胞外RNA的发现与研究，还是现在第三代RNAi药物体内递送平台技术的研发，我可以说这些是中国人在生物医药方面最具原创性的发现之一，同时也是能够引领核酸药物发展的一项前沿技术。最开始，因为这项研究是中国人发现的，在学界的整体接受度方面比较困难。我们也想借着艾码生物的成立，进一步打开业界对于这项技术的接受度，从而为更多无药可医的疾病患者提供更加创新的选择空间。”

对于艾码生物未来的发展，张辰宇教授希望能够打造一个“运载火箭+导航卫星”的组合平台，“运载火箭”即体内自生产的细胞微囊泡，而“导航卫星”则是外泌体膜上可自助装载的信号肽。

据张辰宇教授透露，下一阶段，艾码生物将主要聚焦在神经性疾病和抗超级菌领域，通过全球独创、自主研发的第三代RNAi治疗技术，实现全新的“运载火箭+导航卫星”组合平台，并基于此，在前期初步试验验证的基础上开发一系列RNAi新药管线，为未满足的临床需求带去创新性的治疗方案。