诺华斥资60亿美元进军核药赛道，又一款产品将获FDA批准【核药专题】

癌症严重威胁着人类的身体健康。根据世界卫生组织癌症研究机构（IARC）发布的2020年世界癌症报告，2020年全球新发癌症病例约1930万例，死亡病例约1000万例。

核药作为一种新型医学手段，在癌症的临床诊疗过程中发挥着巨大的作用。核药是指含有放射性核素，供医学诊断和治疗用的一种特殊药物。核药可以分为诊断和治疗两大类。诊断类核药也称为显像剂或示踪剂，结合相应的影像设备，能够获得体内目标器官和病变组织的影像或功能参数；治疗类核药则能够特异性发挥对肿瘤细胞的定点清除，从而减少对正常组织的损伤。

根据MEDraysintell数据，2019年全球核药市场规模约60亿美元，其中诊断类核药占据主要市场，但随着越来越多的治疗类核药上市，将推动2030年全球核药市场达到300亿美元左右。

作为世界三大药企之一的诺华（Novartis），近年来也在核药市场积极布局：斥资60亿美元搭建放射性配体疗法（Radioligand Therapy，RLT）平台，拥有多款核药上市产品和十余条研发管线，积极建立广泛的合作关系……本文将对此进行详细介绍。

诺华，于1996年由汽巴-嘉基和山德士合并而成，是全球领先的医药健康企业，总部设在瑞士，业务遍及全球150多个国家和地区。诺华拥有多元化的业务组成，涵盖创新专利药、眼科保健、非专利药、消费者保健和疫苗等多个领域，并在这些领域处于世界领先位置。

在2019年将爱尔康（眼科）分拆上市后，诺华进一步专注于制药业务。当前的整体业务可划分为创新药（Innovative Medicines）和仿制药（Sandoz）两条主线。

创新药是诺华的主导业务，是其主要收入来源。2021前三季度（1-9月），诺华创新药业务净销售额为313亿美元，同比增长9%（按恒定汇率增长6%），占诺华总净销售额约82%。

创新药业务下面设有两大业务单元：诺华肿瘤学和诺华制药。诺华认为没有单一的方法可以完全治愈癌症，因此其肿瘤学业务单元共开发了四个不同的治疗平台，以期达到全方位癌症护理的效果。放射性配体疗法就属于诺华肿瘤学四大治疗平台之一。

放射性配体疗法将靶向化合物（配体）与放射性同位素结合，形成放射性配体。在放射性配体进入血液后，就会与癌细胞上的特定标志物或受体结合，一旦结合就释放放射性同位素，破坏并杀死癌细胞。

放射性配体疗法示意图（图源：Novartis官网）

相比于传统的肿瘤治疗法，放射性配体疗法具有精准靶向、强力杀伤、有限损伤的优点，在临床中对于肿瘤的治疗发挥着至关重要的作用。

诺华的放射性配体疗法平台主要是通过收购法国创新药上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA）搭建起来的。2017年10月，诺华以39亿美元收购了AAA，以及其主要产品Lutathera和技术平台，进一步扩充了自己的肿瘤产品研发管线。

把时间线拉回到2002年。在这一年，物理学家Stefano Buono基于自己在欧洲核研究组织(CERN)工作的灵感在法国创立了AAA。AAA自创立之日起，就专注于放射性药物的研发和生产，逐渐建立起丰富的产品管线，并积极开拓全球化业务。

AAA被诺华收购前的发展历史（数据来源：AAA官网）

诺华在收购AAA后，继续扩大其放射性配体疗法平台，在2018年再掷21亿美元收购生物制药公司Endocyte，获得了更多的RLT候选药物，包括用于治疗前列腺癌的¹⁷⁷Lu-PSMA-617和²⁵⁵Ac-PSMA-617。如今，Endocyte已被合并到AAA旗下。

通过这两次收购，诺华建立并拓展了放射性配体疗法平台，拥有1款上市产品：Lutathera（¹⁷⁷Lu-DOTATATE），以及5款研发产品：¹⁷⁷Lu-PSMA-617、¹⁷⁷Lu-PSMA-R2、¹⁷⁷Lu-NeoB、¹⁷⁷Lu-FF58、²⁵⁵Ac-PSMA-617。

 AAA放射性配体疗法平台

与此同时，除了放射性配体疗法，诺华也建立了丰富的精密成像产品和研发管线。如下图所示，诺华目前在售几种主要用于临床肿瘤学、心脏病学、神经病学、传染病和炎症性疾病的精密成像产品，比如NETSPOT(⁶⁸Ga-DOTATATE溶液制备试剂盒)、GLUSCAN/BARNASCAN(FDG示踪剂)。而精密成像研发管线则主要有5条，如⁶⁸Ga-PSMA-11、⁶⁸Ga-PSMA-R2、¹⁸F-CTT1057、⁶⁸Ga-NeoB、⁶⁸Ga-FF58。

AAA精密成像产品和研发管线

根据诺华年报，所有AAA品牌（包括Lutathera和放射性药物诊断产品）2019年全年销售额6.79亿美元，同比增长91%。2020全年销售额6.81亿美元，与上年基本持平。

诺华凭借其在RLT商业化方面的全球专业知识，已经与17个国家的400多个中心建立了合作关系，分销网络覆盖30多个国家。旗下的AAA在12个国家拥有共31个站点，其中包括在8个国家的19个生产设施，用于生产靶向放射配体疗法和精密成像放射配体。

诺华目前主要拥有6种放射性配体疗法，其中5种都是用Lu-177标记的。下面将重点介绍两款Lu-177标记的重磅产品。

Lutathera（¹⁷⁷Lu-DOTATATE）是一种放射性标记的生长抑素类似物，可用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤（GEP-NETs），包括成人前肠、中肠、后肠神经内分泌瘤。

Lutathera分子内的奥曲肽可以与肿瘤细胞表明的生长抑素受体相结合，将放射性同位素Lu-177运送到细胞内部，通过发射β射线损伤肿瘤细胞。

Lutathera于2018年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，同时也是FDA批准的首个肽受体放射性核素疗法（PRRT）。该批准基于Lutathera的两项研究支持。第一项关键性随机III期临床研究NETTER-1表明，与双剂量长效奥曲肽（Sandosatin）相比，Lutathera使疾病进展或死亡风险大幅降低79%。第二项研究是FDA开展的Expanded Access项目的组成部分，表明Lutathera在360名GEP-NETs患者组成的亚群里，让16%的患者出现部分肿瘤缩小。

Lutathera最新的III期NETTER-1试验（2021年）的初步分析显示，在晚期中肠神经内分泌瘤患者中，¹⁷⁷Lu-DOTATATE加长效奥曲肽与单独使用大剂量长效奥曲肽相比，无进展生存期显著改善。

Lutathera上市后销售额迅速增长，2018年销售额为1.67亿美元，2019年销售额达到4.41亿美元，同比增长167%。受到新型冠状病毒肺炎影响，2020年Lutathera全年实现净销售额4.45亿美元，同比增长1%，与上一年基本持平，在当年AAA在售品牌中占比约65%

使用Lutathera进行治疗的医疗中心，也从2018年的100多家，增长到了2020年的384家。

¹⁷⁷Lu-PSMA-617主要用于靶向前列腺特异性性膜抗原（PSMA），这种抗原对良性和恶性前列腺上皮细胞具有高度特异性，存在于大约80%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，是诊断和治疗该疾病的潜在靶点。

¹⁷⁷Lu-PSMA-617在进入血液后，会与表达PSMA的前列腺细胞结合，因此肿瘤与正常组织相比对药物的摄取率更高。一旦结合，来自放射性同位素的辐射就会损害肿瘤细胞，防止肿瘤细胞繁殖或者破坏正常细胞。放射性同位素的辐射仅在很短距离内发挥作用，因此能够最大限度减少对周围细胞造成的损害。

诺华共招募了831例患者，开展了¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗PSMA阳性mCRPCIII期VISION研究。研究最新结果（2021年）显示¹⁷⁷Lu-PSMA-617能够显著提高mCRPC患者的生存期。实验数据表明，与单用最佳标准治疗相比，接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合最佳标准治疗的男性患者的死亡风险降低38%（中位总生存期获益4个月），其影像学进展或死亡风险降低60%（中位放射学无进展生存期获益5个月）。

此外，诺华还有两项关于¹⁷⁷Lu-PSMA-617的试验正在进行中，这两项试验分别研究¹⁷⁷Lu-PSMA-617在未经紫杉类治疗的CRPC（PSMAfore）和转移性激素敏感性前列腺癌（PSMAddition）中的临床疗效，以达到在疾病更早阶段开始进行干预治疗的目标。

¹⁷⁷Lu-PSMA-617已在2021年获得FDA授予的突破性药物资格（BTD），用于治疗mCRPC。并且，Novartis已经向FDA提交了¹⁷⁷Lu-PSMA-617的上市申请，并被授予优先审查。

诺华在推进治疗类核药研发的同时，积极推进诊疗一体化发展，开发了多款与适应症配套的诊断类核药，以达到可视化诊断与精准治疗的双重目的。

Netspot（⁶⁸Ga-DOTATATE注射液的试剂盒）是一种用于正电子发射断层扫描（PET）成像的放射性诊断剂，适用于有生长抑素受体阳性内分泌瘤（NET）的成人以及儿童患者。

2016年6月，FDA批准了Netspot，该批准基于Netspot的三项研究。第一项研究对比⁶⁸Ga-DOTATE和已获批药物的图像，然后用CT/MRI进行确认；第二项使用组织病理学或临床随访作为参考评估⁶⁸Ga-DOTATE图像；第三项研究使用⁶⁸Ga-DOTATE图像评估NET复发患者。三项研究结果都证实了⁶⁸Ga-DOTATE图像在确认NET位置方面的有用性。

⁶⁸Ga-PSMA-11是一种放射性诊断剂，适用于疑似前列腺癌转移的患者，也适用于基于血清前列腺特异性抗原（PSA）水平升高而怀疑前列腺癌复发的患者。

⁶⁸Ga-PSMA-11以静脉注射形式给药，一旦注射给药，就会和PSMA结合,并通过PET成像，指示身体组织中存在的PSMA阳性前列腺病变。

⁶⁸Ga-PSMA-11于2020年12月获得FDA批准，成为首款用于前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性病变正电子发射断层扫描(PET)成像的药物。

近年来，诺华不断加紧在核药市场布局的步伐。除了两次大的收购，诺华还持续通过建立合作关系，扩大靶向放射性配体治疗管道，并加大新型治疗候选药物的研发力度，探索针对癌症的新型靶向疗法。

Novartis合作事件

通过和日本放射性药物公司FUJIFILM Toyama Chemical、索菲子公司iTheranostics等建立合作关系，诺华获得了FF-1058、FAPI-46、FAPI-74的开发和商业化权利，这将有助于诺华扩大放射性配体疗法管道，增强市场竞争力。

与此同时，诺华不忘积极开展对核药企业的投资。2021年3月，诺华投资了生物技术公司Aktis Oncology。该公司致正在开发新型α放射疗法，以提高传统实体瘤疗法的疗效，同时限制毒性。

诺华对核药市场的重视，还能透过其在2021年达成的两项高额战略合作略窥一二。

2021年4月，诺华与DNA损伤反应(DNA Damage Response,DDR)公司Artios pharma Limited开展全球合作，开发并验证下一代DDR靶标，以扩充诺华的放射性配体疗法（RLT）管线。在为期三年的合作中，Artios和诺华将进行目标发现和验证。此后，诺华将选择三种独家DDR靶点，并获得这些靶点的全球权利，用于其RLT。根据协议条款，诺华将支付2000万美元的预付款，并提供短期研究经费支持合作。Artios Pharma将有资格获13亿美元的发现、开发、监管和基于销售的里程碑以及特许权使用费。

2021年12月，诺华与临床阶段的生物技术公司Molecular Partners达成战略合作，双方计划将Molecular Partners自主研发的DARPin技术平台和诺华独特的放射性配体疗法（RLT）有机结合，旨在将放射性配体直接靶向身体任何部位的肿瘤细胞，探索针对癌症的新型靶向疗法。根据合作条款，诺华将向其支付2000万美元的预付款，最高达5.6亿美元潜在的开发、监管和销售里程碑付款等。

诺华从收购、产品研发、投资、战略合作等方面加大对核药市场的投入，积极入场布局，成为核药市场巨头企业的决心可见一斑。