从人工心脏到干细胞疗法，心衰的临床治疗与投资哪些值得关注？

日前，FTC第三届中国心脏外科前沿技术论坛在线上举行。FTC中国心脏外科前沿技术论坛关注心脏外科领域基础研究和设备材料的综合应用，吸引了众多心外医生、企业和投资机构参与。

心衰治疗是本届论坛的热门话题，上海东方医院院长刘中民、泰达国际心血管病医院副院长刘志刚，以及辰德资本丁冠华分别就终末期心衰治疗、人工心脏的研发，以及心血管领域高值耗材的未来投资方向进行了分享，以下为论坛实录，为便于读者阅读，动脉橙果局在文字上做了不改变原意的编辑：

终末期心衰是患者经过轻微运动或静息时出现严重的心衰症状和体征的心力衰竭。在心衰患者中，每年约有5%将发展为终末期心衰。终末期心衰的特点是患者不耐受指南指导的标准治疗（GDMT），尽管给予最大剂量的药物，仍有顽固的症状，伴或不伴再住院。临床上，尽快识别终末期心衰至关重要。

不同于美国AHA，欧洲ESC将孤立性右心衰、射血分数保留的心衰和中间型心衰也纳入终末期心衰。通常，终末期心衰患者内科治疗效果不佳，在需要持续注入正性肌力药的患者中，年死亡率达到或超过50%。患者常需要静脉应用持续性大剂量利尿剂（如呋塞米大于160mg/d),他们是左心辅助装置（LVAD）的候选人，也心脏移植的等待者。

近10年，全球心室辅助装置治疗心衰逐年增加。心室辅助装置作为心脏移植过度的治疗和急性心衰的辅助治疗，可逆转心室重构，明显改善血流动力学环境，增加血液输出量，维持器官供血量需求。

左心辅助装置（LVAD）在国内起步晚，最早的产品是罗叶泵，后续逐步过渡到北京阜外医院的FW-I和FW-II轴流泵等产品。随后，天津泰达心血管病医院的磁液双悬浮离心式血泵，长治久安人工心脏（悬浮式），上海同济大学附属东方医院自行研制的EPH流动泵陆续面世。最新一代的心室辅助装置则是东方医院东方心(EVAD)。

东方心突破了磁悬浮血泵的关键技术，解决了“失稳、失速”及高剪应力造成的血液损伤的问题，并将创新复杂血泵微型化设计。与国际三大血泵参数比较，东方心重量最轻、体积最小、无需体外循环装置辅助，特别适用于灾难和战争等恶劣条件下的急救植入。东方心已经达到国际先进水平，获得了全国临床创新与发明大赛唯一特等奖，并成功转让。

同样正在发展的还有终末期心衰的干细胞治疗。

众所周知，干细胞是一类具有无限的或者永生的自我更新能力的细胞，能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞。大多数生物学家和医学家认为干细胞是来自于胚胎、胎儿或成人体内具有在一定条件下无限制自我更新与增殖分化能力的一类细胞，这类细胞能够产生表现型和基因型与自己完全相同的子细胞，也能产生组成机体组织、器官的已特化的细胞，同时还能分化为祖细胞。

目前，按照研究阶段，干细胞主要包括第一代的成肌细胞、间充质干细胞（MSC），第二代的多功能干细胞（PSC）等，以及下一代高纯度干细胞、与生物支撑材料相结合的干细胞、3D培养类器官等。目前第一代干细胞已经进入I/II临床试验，部分试验结果显示有效；第二代已经进入临床I期实验，部分进入II期临床试验；下一代干细胞目前主要在基础研究、临床前研究阶段逐步开展临床阶段试验。

临床上常用的干细胞有骨骼肌成肌细胞（SM）、间充质干细胞（MSC）、胚胎干细胞（ESC）和诱导多功能干细胞（iPSC）。骨骼肌成肌细胞易于获取，可快速体外扩增，但是这一类干细胞用于心衰治疗存在心律失常的危险；间充质干细胞服易从不同的组织中获得，可在同种异体和异体移植动物模型中存活和分化，而不存在免疫排斥的风险，但有致癌风险；胚胎干细胞基因组稳定性、分化和增殖能力强，但有畸胎瘤形成、免疫排斥、诱发心律失常的风险，同时伴随伦理问题；诱导多功能干细胞容易生成，避免了免疫排斥的问题，但体细胞重编辑可能导致其异变，细胞克隆中存在可变性的问题。未来，诱导多功能干细胞（iPSC）是较为理想的候选干细胞，不过其引起的突变问题也备受关注。

在以往的认知中，第一代间充质干细胞分化的机制被认为是向心肌细胞的直接分化，但目前还没有相关证据显示人体间充质干细胞可直接分化为心肌细胞，也没有证明间充质干细胞可以分化为新的心肌修复受损心肌。主流研究认为，间充质干细胞主要在受损心肌中发挥旁分泌作用：

1、调控受损心肌的炎症微环境

2、促进血管生成

3、分泌细胞因子抑制凋亡

4、激活内源性的心肌修复

在一项间充质干细胞治疗心衰的随机双盲安慰剂对照临床研究（RCT研究）中，共入选823例患者，其中有12例间充质干细胞治疗。研究结果显示，采用间充质干细胞治疗心衰的死亡率下降27%，再入院率下降47%，6分钟步行距离增加117米，左室射血分数（LVEF）增加5.66%。

第二代干细胞多能干细胞（PSC）具有多向分化潜能，具体包括胚胎干细胞（ESC）和诱导多功能干细胞（iPSC），两者均具有定向分化为心肌细胞的能力，成为心血管疾病细胞疗法中重要的组成部分。

目前，日本和德国启动了一项诱导多功能干细胞（iPSC）治疗心血管疾病的临床研究。日本Osaka大学2019年启动了临床I期的研究，入组数量是10例，随访时间为52周，患者主要入组标准为左室射血分数小于35%，研究的目的是证实人（阿种异体）诱导多功能干细胞（iPSC）衍生的心肌细胞片与免疫抑制剂联合用于缺血性心肌病患者的有效性和安全性。

另一项研究在德国于2021年3月启动，这项实验入组数量是12例，随访时间为53周，患者主要入组标准是在左右心室功能不全伴射血分数下降35%的心衰患者体内植入工程化的心肌。这项研究的目的是植入由诱导多能干细胞（iPSC）衍生的心肌细胞和基质细胞在牛I型胶原水凝胶中的特定混合物构建的工程心肌（EHM)，目前实验结果还没有公布。

我院也在进行一些干细胞治疗的应用实践。我院现在有两个国家级干细胞平台，即国家干细胞转化资源库（全国2家国家干细胞库之一），国家干细胞临床研究机构（国家首批30家之一），正在进行3项干细胞治疗心衰的临床研究：

一是静脉输注途径——人脐带间充质干细胞治疗射血分数下降的心力衰竭的临床研究。目前已经完成Clinicaltrall的注册；二是心肌注射途径——人脐带间充质干细胞治疗心衰的临床研究，该研究于2019年通过国家备案，现在临床试；三是iPSC多能诱导干细胞项目，该试验为国家重点研发计划，正在国家备案审批中。

心室辅助装置主要用于等待心室功能恢复/重构的过渡治疗、心脏移植前的过渡治疗，以及心功能已经达到NYHA分级IV级且无法接受心脏移植的终末期心衰患者的替代疗法。相比之下，心室辅助治疗对于终末期心衰1年和2年生存率远高于药物治疗。

早在上个世纪30年代，人类就开始了对人工心脏辅助治疗的探索。关于心室辅助装置，我们的前辈DeBakey早在1966年就成功地为一位心功能不全的患者进行了心室辅助装置的植入，并获得成功。这是人类史上第一例成功心室辅助的治疗案例，其辅助装置在9天后成功撤出。

经过几十年的发展，心室辅助装置也进行了几次迭代。根据设备的体积大小、是否可以植入，我们将心室辅助装置分为三代：

第一代心室辅助装置是体积很大的搏动式装置，这类装置不能完全植入，非常笨重，故障率也高，有感染风险，病人使用期间离不开医院。应用最多的第一代心室辅助装置叫做Novacor，全球植入量超过了1500例，主要用途是等待移植期间的应用。值得一提的是第一代心室辅助装目前在临床仍有使用，主要产品叫做Berlin Heart，适用于儿童和婴幼儿。

第二代人工心脏是小型可植入的，以Abbott HeartMate-II为代表。第二代的耐久性和血液相容性都得到了极大改善，是目前全球植入量最多的心室辅助装置，Abbott HeartMate-II全球总植入量超过27000例，美国副总统Dick Cheney也将此作为等待心脏移植的手段。目前，植入时间最长的第二代人工心脏植入者已经存活超过15年。

第三代心室辅助装置更加小型化，是非接触性的磁悬浮离心血泵。由于没有直接接触，这一类装置的血液相容性更好。从理论上讲，这种悬浮的血泵没有磨损，其耐久性会大大提升。目前临床上主要的三代血泵是HeartWare，以及最新上市的HeartMate-III。

HeartWare是最早的第三代血泵，其流量可以达到10L/min。除了用于移植过渡，HeartWare也可以作为长期治疗和用于双心室辅助。一项名为LATERAL的多中心实验结果显示，2年内95%使用HeartWare的患者免于致残性中风，87%在没有任何心脏不良反应的情况下存活。截止到2019年7月，HeartWare在56个国家、地区，超过350个中心共计完成18000例植入。

HeartMate-III是目前临床上最有前景，且应用最多的装置。这是一个完全磁悬浮血泵，能够模拟生理状态“准搏动性血流”，并且能够实现内部冲洗。HeartMate-III在2017年获得美国FDA批准作为移植过渡治疗，2018年获批长期使用，与HeartMate-II相比，其使用效果大大改善。

另外还有一类装置叫做全人工心脏，目前仅SynCardia全人工心脏得到美国批准作为过渡前\心脏过渡期使心室辅助装置使用。目前SynCardia全球植入量超过2000例，已在15个国家和地区，约70家医院应用了，但亚洲地区暂时未见应用报道。

第三代国产心室辅助装置

大家好，我是辰德资本的丁冠华。首先介绍下辰德资本，我们成立于2013年，是一家专注医疗领域技术投资的风险投资机构，我们只投医疗技术。过去8年中，我们布局的都是微创治疗相关的的医疗器械，IVD检测等公司，现在也在关注新的生物技术领域。我们的团队基本都是工科或者临床医生出身，希望能够跟大家有一些共鸣。

接下来，针对心脑血管疾病介入器械的行业地图，我来介绍下辰德资本的一些布局和看法。

冠心病、电生理疾病、结构性心脏病，以及心力衰竭是四个发病群体较大的心脏相关疾病，其中冠心病相关的治疗产品和技术开发已经非常先进，除了常规的支架以外，还有可降解支架、药球在国内上市。在冠心病治疗领域，一些相关的医疗器械已经纳入集采和DRG付费，说明国内冠心病治疗领域已经基本实现了国产替代。我们在这个领域布局了百心安，这家公司刚刚在港股上市。

除了高值耗材，这两年冠心病相关的诊断产品和影像产品也受到行业关注。之前大家的目光更多聚焦在支架等治疗类产品上，对于OCT、IVUS、FFR此类的辅助诊断关注甚少，即便其中一些产品在国外的渗透率非常高。

但是在近两年中，由于集采加成和国内技术发展的突破，国内OCT、IVUS诊断影像和无创FFR等细分领域开始升温，也走出了一批具有代表性的公司。中科微光、博动医学都是我个人曾经参与投资的企业，也是这个领域的头部公司。

接下来谈一下电生理领域，这个领域最具有代表性的就是射频消融技术和冷冻消融技术。但是我们也关注到，从去年开始，美敦力、强生、雅培等头部公司都在关注一种新的技术，叫做PFA（不可逆电穿孔）。

PFA是一种在肿瘤领域已经广泛应用的高强度电压脉冲消融技术，从去年开始，国内有非常多的公司在电生理领域布局。这里面做得比较快的一家公司叫做锦江电子，是成都的一家做传统电生理消融的公司，目前他们已经完成了PFA的全部临床入组。除此以外，我们机构已经接触到的PFA公司不下10家。这说明新的技术出现后，整个电生理领域，无论是传统企业还是创新公司，大家都非常关注。

另外不得不提的是这两年大家对结构性心脏病的关注。提到结构性心脏病，大家更多想到的可能是经导管瓣膜类产品，这类产品是近两年创投圈的“当红炸子鸡”，启明、沛嘉、微创心通都已经在港股上市。辰德资本在这个领域布局了健世、应脉医疗等公司。

我们今天下午的主题是“心衰”，与前几种疾病相比，心衰比较特殊。前几种疾病都有单纯的疾病特征，也有针对性的治疗手段，心衰是一个可以有多种疾病（如冠心病、心律失常）渐进性的疾病。除了心脏移植，目前临床上还没有非常有效的根治手段。在需要心脏移植或人工心脏治疗之前，可以有哪些干预手段，我们做了一些研究。

针对心律失常，可以用到起搏器和植入性除颤器；针对短期寿命延长，可以使用心房分流器；针对需要机械循环支持的患者，则会用到人工心脏和短期左心室主动脉型轴流式辅助装置impella。美敦力、微创、乐普、雅培等一众公司公司都在此布局，但impella这个产品目前全球领域仅Abiomed有产品上市。心衰领域的技术壁垒可以说是心血管治疗领域皇冠级的存在，在这个领域辰德也在2021年投资了丰凯医疗。

此外，基于大血管病、外周血管疾病、颅内血管的治疗产品我们也在关注，辰德在这些领域布局了华脉泰科、百优达、沃比医疗、神畅医疗等企业。

最后是通用耗材，以上提到的几类产品都有特定的疾病谱，但是在使用这些产品的时候，也会用到一些通用的耗材，所以我们认为心脑血管介入领域的通用耗材也有非常大的市场前景。不过这个领域的技术门槛相比前几类要低一些，布局的公司也多，对于投资人来说可能已经过了投资阶段。

以上是针对心脑血管介入的行业地图展开的分享，接下来围绕今天下午的主题，针对心衰这个领域分享一些投资人的观点。

心衰的定义和分级我就不介绍了，这不是一种疾病，针对不同病种导致的心衰有着不同的治疗方法，也衍生出了不同的治疗器械。

不管是临床还是产业，或者是投资人，大家关注到心衰这个疾病是因为患者群体数量庞大，并且由于人口老龄化和生活方式的改变，其发病率呈现出增长的趋势。我们这边有一组数据：

中国心衰患者群体总数已经超过1300万，5年生存率不足50%。并且，心衰的再住院率非常高，我国心衰引发的年住院次数约未1.7次，1年内再住院率高达69%，次均住院费用达到3.9万。这对社会公共卫生、医院、医保和患者家庭来说都是非常高的负担。从产业投资人的角度，我们希望能够在心衰领域寻找或者创新一些能够治本的医疗器械，能够提高心衰的患者生存率，降低再住院率和治疗费用，能够减轻社会和患者家庭的负担。

我们整理了心衰的治疗指南，希望通过指南里的一些指导，寻找可能在这个领域比较符合中国国情的医疗器械产品。

整个心衰治疗指南里已经提出了一些相关的器械，比如左心室辅助装置、植入式再同步治疗心律转复除颤器等。目前非药物治疗心衰产品国内市场渗透率低，医疗需求远未满足。这些器械基本上在国外都得到了验证，甚至是在真实世界、商业市场上都还有一些应用。

以心脏再同步（CRT)和植入型心律转复除颤器（ICD）为例，这两个产品在国外尤其是美国的使用情况，跟中国比有很大差距的。比如心脏再同步（CRT)去年美国是15万例，在国内只有4500例；植入型心律转复除颤器（ICD）去年在美国20万例，中国只有5000例。

中国人口相比美国要多出许多，但是国内的产品使用率跟美国有天壤之别。所以我们认为这两个领域在国内还是非常有机会。但这两个领域壁垒非常高，以植入型心律转复除颤器（ICD）为例，除颤器植入到人体内需要放电、需要传感。从工程学角度来讲，涉及到硬件、软件、算法，需要各个方面的人才。这是国内非常缺乏的。

国内的微创、乐普等头部公司到目前为止还停留在起搏器阶段，离心脏再同步（CRT)和植入型心律转复除颤器（ICD）还有一定的距离。出现这种差距的原因其实可能就是因为人才的缺乏。但总体来讲，从投资的角度来看我们很看好这一类产品在国内的未来发展。

这两年我们还看到一些介于植入型心律转复除颤器（ICD）和自动体外除颤器（AED）之间的产品。个人觉得这一类产品类似可穿戴的自动体外除颤器（WCD）。可穿戴的自动体外除颤器（WCD）主要用于恶性心律失常，这里面的代表企业是美国卓尔，这家公司在国外做了大量的临床试验。但是在国内，我们认为可穿戴的自动体外除颤器（WCD）的使用存在依从性的问题。另外还有心肌收缩力调节器（CCM），这个产品在国外临床应用的数据还比较少，没有足够的临床证据，在国内我们也没有看到有企业在布局。

左心室辅助装置（LVAD）是大家最近比较关注的产品，我们也很早的就关注到了苏州同心、永仁心、核心医疗、还有泰达的火箭心等。这个领域我们暂时还没有布局，原因是在我们的认知里，如果这个产品没有进医保，需要患者付费的话，患者面临的经济压力非常大——这些产品通常都是百万级别的售价。永仁心是国内第一个上市的产品，但目前很多治疗都是慈善类的。

这个产品的技术壁垒也非常高，我们非常佩服国内公司在这方面取得的技术突破。但是我们还是希望这一类产品的成本能够再低一点，能够符合中国国情，让更多患者获益。

介入式的左心室辅助装备也是心衰短期介入治疗中不得不提的产品。前面提到的Abiomed不管在临床端还是商业端都进行了验证，其产品年销售量接近10亿美金，这家公司的市值也达到了150亿。国内也有大量公司在跟进，我所了解到国内做这个产品的公司至少10家以上。

此外，心房分流器也是我们开始关注的一个方向，这类产品主要针对射血分数保留的患者，能够平衡左室和右室压力，维持心脏分流。我们认为，这一类产品的技术门槛没有那么高，但也有一定的壁垒，在临床上可以短期延长患者寿命、缓解症状。但这一类产品并不是终极的治疗方案，如果成本相对低一些，我们认为这对患者和医生而言都是非常大的获益，其植入量也会大幅上升。

以上就是我们对于心衰介入治疗产品的一些观察。中国有全球最大的心衰患者群体，而随着人口老龄化和其他疾病发病率的提升，其患者群体可能会继续增加。

长期以来，临床上针对心衰的干预手段都非常有限，主要依靠药物治疗。再加上一些医疗器械产品的技术壁垒非常高，价格居高不下，医疗器械产品在治疗过程中的供应长期不足。针对心衰介入治疗，我们非常希望企业能够把产品的成本降下来，这是真正能让患者受益的方法。临床试验中患者不需要为产品付费，但是商业化之后产品的价格就至关重要。

总体来讲，我们认为心衰介入治疗市场的这几类产品是有机会的，但目前还处于早期阶段。我们希望能够看到安全有效、便于推广，患者可及的产品在国内出现。谢谢大家！