圣域生物：以“合成致死”策略为基础，开发下一代靶向DNA损伤修复的抗癌新药

癌症是目前人类所面临的最严重的疾病之一，癌症的发生往往与细胞DNA损伤过程密切相关。

众所周知，细胞内基因组随时面临着来自体外和体内的各种损伤因素的挑战，如果DNA损伤得不到及时修复，则会导致细胞周期紊乱、细胞凋亡、癌症发生等恶性结果。

因此，如何正确完成DNA的损伤修复并维持基因组的稳定性，对于细胞的存活进而防止肿瘤等重大疾病的发生起着至关重要的作用。而与此相关的分子机制研究是DNA损伤修复生物学的核心内容，对于肿瘤的诊断、抗肿瘤药物的设计等都具有重要的理论指导意义。

圣域生物创始人、董事长俞晓春教授长期致力于DNA损伤修复机制和癌症发生发展的研究，其学术成果对家族性乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和白血病检测和治疗产生巨大的影响。

圣域生物创始人、董事长俞晓春教授

杭州圣域生物医药科技有限公司（SynRx Therapeutics，以下简称：圣域生物）是一家专注于DNA损伤修复领域的创新药研发公司，以西湖大学生命科学学院俞晓春教授为主要创始人，专注于靶向癌症的精准治疗。目前已启动多个原创性一类新药的临床前研究，获得国内外行业专家的认可，受到浙江省政府的多项政策扶持。

过去20年，俞晓春教授一直专注于DNA损伤修复机制和癌症发生发展的研究。

“我研究的领域和癌症治疗密切相关。回国之后，我发现国内的创业环境相对比较宽松，机会很多。然而由于国内源头创新的药物研发起步时间比较短，和国外尤其是美国相比存在代差。”俞晓春教授回忆道。

俞晓春教授于1996年获北京医科大学临床医学学士学位，2002年获日本久留米大学细胞生物学博士学位，随后赴Mayo Clinic从事博士后研究。2006至2015年，9年的时间，在美国密歇根大学医学院内科系先后担任助理教授、副教授、正教授，2015年在美国希望之城贝克曼研究所担任正教授，一直到2020年。

20年的潜心研究带来了不少的收获，俞教授的学术成果对家族性乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和白血病检测和治疗产生了巨大的影响, 在国际上屡获殊荣。曾获2006年美国卵巢癌研究协会独立研究员奖，2007年美国癌症研究协会（AACR）Susan G. Komen乳腺癌学者奖，2008年美国癌症协会（ACS）学者奖，2010年美国国防部乳腺癌项目划时代学者奖，2014年白血病淋巴癌协会学者奖，2018年Tower癌症研究基金会学者奖，2019年胰腺癌联盟转化医学研究奖，2019年Taub癌症研究基金会白血病研究奖。

2020年6月底，俞晓春教授回国，全职担任西湖大学长聘教授，同时也是生命科学院主管科研的副院长。

回国之后，在参加一些评审和交流活动时，俞晓春教授看到国内企业对创新药的想法和当前的大环境，意识到需要做出改变了：“我当时非常感慨，因为国内企业在研究的东西，实际上已经落后国际上学术界和工业界的研究热点一代了。我觉得我们应该去做真正有意义的原创的东西，而不是去跟随别人做一个‘me too’。”

通过这些评审活动，俞晓春教授与许多天使投资人建立了联系，在他们的介绍和帮助下，圣域生物的核心团队初现雏形。

2021年8月17日，圣域生物正式注册成立，研发总部位于杭州市余杭区数字健康小镇，场地近2000平米，包含现代化分子和细胞生物学实验室和办公场所，在这里进行药物研发活动。并在上海张江设立分公司，作为加盟人才基地。

“我们希望打造一个‘小而精’的团队，团队的每个人都是各自领域的顶尖高手，让专业的人做专业的事情。”俞教授表示。圣域生物已经迅速地集结了来自工业界和投资领域具有丰富实战经验的新药临床前研发、转化医学研究和企业运营管理的高管。在俞教授的带领下，团队研究成果对肿瘤的诊断、抗肿瘤药物的设计等都具有重要的指导意义，特别对早期癌症的检测和晚期癌症的治疗产生巨大的影响。

11月，圣域生物创始人团队——DNA损伤修复与癌症治疗领军型创新团队被评为2020年度杭州市领军型创新创业团队。同时，以该团队为核心的新研发团队将推进圣域新药项目的顺利实施。

据俞教授介绍，DNA损伤修复属于分子生物学领域，国内在这个领域的发展并不是特别长。“2005年之前，我国做DNA损伤修复的课题组还很少，主要是在近10年才慢慢发展起来。而国外在DNA损伤修复领域的发展历史比较长，他们的转化做得非常好。圣域生物最大的优势在于我们团队对这个领域，以及这个领域的热点和所有研发过程都非常了解。”

圣域生物主要聚焦新型抗肿瘤药物的研发，目前多个项目在紧锣密鼓地推进中，其中部分项目已经在全新的化合物结构上进行全方位的优化，随后开展临床前的研究。另外多个项目已经完成早期靶点验证，正在进行化合物的虚拟筛选和实验室测试。此外，公司在临床候选化合物研发、IND申报前的生产放大和工艺研究、注册申报等方面，也已经与多家专业能力突出、具有极高行业口碑的CRO平台建立战略合作关系。

俞教授表示：“部分项目，我们计划用两年左右的时间实现IND申报，随后开展在生物标志物指导下的多种实体瘤适应症临床研究。”

据俞教授介绍，DNA损伤修复与癌症的治疗，尤其是晚期的癌症治疗密切相关。“现在一线用的化疗药大部分是DNA损伤诱导剂，基本是无差别地杀死正常细胞和肿瘤细胞。所以大多数一线化疗具有明显的非特异性和副作用，同时人体也会产生耐药性。因此我们必须寻找特异的靶点，对个体有精准化的指标，这也是下一代癌症治疗的新的方向。”

俞教授表示：“合成致死是近十年提出的一个非常有意思的方向，其中最具有代表性的应用场景是肿瘤细胞的DNA损伤修复。因为大部分肿瘤细胞的DNA损伤修复机制是有缺陷的，我们可以充分利用肿瘤细胞的缺陷，通过合成致死的原理靶向肿瘤细胞特异性或者高表达的靶点，而减小对正常细胞的影响，获得足够的疗效和安全性窗口。”

圣域生物正是基于合成致死原理，进行靶向癌症的精准药物研发。

合成致死原本是一个遗传学概念。1922年，美国哥伦比亚大学遗传学家Calvin Bridge 在研究模式生物黑腹果蝇时，首次发现一些突变组合会导致致死性，而任何单基因突变却并不会造成果蝇的任何伤害。

24年之后，同在哥伦比亚大学工作的Theodore Dobzhansky创造了“合成致死”一词，描述这种与果蝇类似的遗传相互作用。而到现在，合成致死的定义已经超出了当时的经典遗传学范畴。

合成致死是指两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。即，有特异基因A突变的癌细胞，会对互补基因B的通路更为依赖，在抑制基因B后，癌细胞将被杀死，而正常细胞不受影响，因此这个互补基因B可以作为治疗靶点用于研发新药。

利用合成致死机制，能够间接靶向许多肿瘤特异的突变，其中包含部分传统所说的“不可成药”常见致癌基因，这将极大地扩充肿瘤治疗药物靶点。

此外，合成致死还具有潜力克服由常规靶向治疗后新产生的突变引起的耐药性问题，以及与采用其他机制的疗法，例如肿瘤免疫治疗等，联合使用实现互补或协同的抗癌作用。合成致死应用于药物开发，以特异性地杀死具有DNA损伤修复缺陷的癌症细胞，具有广阔的前景。

“DNA损伤修复新药的研发，靶点一定要找得特别准确，人云亦云或是随波逐流，永远做不了一个真正的创新药。” 俞教授强调。“一般来说新型抗癌药物的研发大概需要5~10年，在这个过程中需要有不断的资金支持，因此研究方向必须得是正确的。方向对了，项目的成功才有保障。”

提及发展愿景，俞教授说道：“圣域生物的目标就是做一家真正的创新型生物医药公司，我们现在处于非常早期的阶段，就像一个婴儿刚刚开始学习走路。但是我们已经拥有了专业并且互补、战斗力强的研发团队，这是非常高的起点。我相信，在团队的不懈努力下，我们一定能够打造一个具有国际竞争力的创新生物医药公司，聚焦下一代的精准靶向治疗，造福广大肿瘤患者。”