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专访捷思英达张劲涛:以最新转化医学研究为驱动,致力原创新药研发

作者:动脉网的小伙伴们 2022-01-03 11:58

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2021年5月,安进KRAS G12C小分子抑制剂AMG510经FDA获批在美国上市,成为全球首款治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)抗肿瘤靶向药物,打破了40年来RAS靶点“不可成药”的“魔咒”,为该靶点靶向治疗带来了一场革命。


RAS是重要的癌症驱动基因,大约存在于30%肿瘤里。RAS基因突变,通过激活下游信号通路最终导致细胞癌变、促进癌细胞转移。


以RAS为起点的MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)信号通路是肿瘤领域的经典信号通路之一。该信号通路的突变常见于多种类型实体肿瘤,如KRAS(RAS基因家族)突变常见于胰腺癌(90%)、结直肠癌(30%-50%)、肺癌(25%-30%)、卵巢癌(15%-39%)和子宫内膜(18%),NRAS(RAS基因家族)突变和BRAF V600(RAF家族)突变在黑色素瘤中可分别达到20%和50%。


目前,已有多款针对MAPK信号通路的抑制剂上市,用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌等,如BRAF抑制剂维莫非尼、达拉非尼,MEK抑制剂曲美替尼、考比替尼等。但绝大多数和该信号通路异常有关的肿瘤病人仍然面临非常有限的治疗选择。


捷思英达在全球肿瘤大市场中,专注于RAS/MAPK信号通路肿瘤的精准治疗。采用差异化竞争策略,布局了该信号通路上下游多个靶点,产品管线完整,有明显竞争优势。捷思英达头部管线以信号通路下游的潜力靶点ERK激酶抑制剂JSI-1187为核心,同时从另一个角度出发,开发细胞周期激活信号通路的Aurora A激酶抑制剂VIC-1911,解决RAS/MAPK信号通路各节点靶向药的耐药问题。


捷思英达创始人张劲涛为中国科学院上海有机化学研究所博士、美国芝加哥大学医学院博士后,获得过国内重量级奖项“国家自然科学一等奖”。原计划读完博士后回国继续做科研的张劲涛,因为家人选择留在美国,人生之路转折进入了美国医药产业界。在美国生物医药外包服务产业历练七年后,他毅然选择回国联合创立了CRO服务知名企业美迪西。


同时具备科学研究敏锐度和国际商务拓展经验的张劲涛,并不满足于做CRO服务。在摸索创业几年后,他决定聚焦做属于中国的原创新药。通过构建并借助美国顶级临床研究资源,张劲涛为捷思英达打造了一套以转化医学研究创新为驱动,“自主研发+产品引进”同步推进的创新研发之路。


捷思英达多个产品管线处于国际第一梯队,有望开发出全球领先的First-in-class药物。2021年12月,其Aurora A小分子口服抑制剂 VIC-1911片收到了国家药品监督管理局临床I期批件,获批适应症为与紫杉醇联合治疗晚期卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者,成为中国首个进入临床的Aurora A选择性抑制剂。


01


从CRO到创新药



久友:您获得过“国家自然科学一等奖”,但并没有走科研之路,反而很早回国共同创立了美迪西,为什么选择创业这条路?当时的创业环境与现在相比如何?




张劲涛:创办美迪西之前,我在美国一家纳斯达克上市的生物医药外包公司MediChem工作了七年。我记得去面试的时候,我未来的上司就问:你从芝加哥大学来,曾经在中国得过‘总统奖’(中国国家自然科学一等奖),为什么要来这里做CRO。我回答他:It’s a good business。



我在MediChem做了多年部门总监,做项目管理、和销售出去跑生意,学会了要注意合规问题等等,这些都为创办美迪西打下扎实的基础。


2004年,我回国共同创办美迪西,当时美国化学会会刊(C&N News)记者采访我,我说回上海创业,请他务必在采访文章里写上“张江高科技园区”,并跟记者解释:上海是东方的巴黎,张江未来会像麻省的剑桥一样。


当年的张江园区核心区域不少地方还是建筑工地。创业初期,从实验室建设,人员培训都需要自己亲自上阵,甚至连司机都需要重新培训:不能闯红灯、不能摁喇叭、不能抢道。带外国客人去餐馆吃饭开车只能沿碧云国际社区主干道走,不能沿建筑工地张江路走,为的是给国外来访者留下一个好印象。要做好CRO,需要有很好的业界人脉和高质量的服务,同时也要特别注意细节。


近几年中国创新药研发蓬勃发展,张江高科技园区和苏州工业园区已经形成了堪比麻省剑桥的新药研发环境,中国市场在国际上地位越来越重要。

 

久友:美迪西是做新药研发CRO服务,但您二次创业选择了做创新药,二者有何区别?捷思英达的创业思路是什么?


张劲涛:CRO和创新药研发是两种不同的业务模式,CRO业务是“韩信点兵,多多益善”,人马越多越好,客户越多越好。创新药研发则需要组建一支由各专业精英人士组成的“特种部队”,高质量快速完成阶段性任务


我从美迪西出来后创办捷思英达,一开始一边做CRO服务一边摸索新药研发,基本用做服务挣的钱做探索研究,最终目的是要做原创新药研发。公司建设了动物房、细胞房、生物分析和合成实验室等设施,并组建了一支实战经验丰富的中高层科研管理团队。


捷思英达从2017年开始专注原创新药研发,利群博士加盟后,带领公司自主研发了ERK激酶抑制剂JSI-1187等多个临床前候选新药。


同时,我们组建了由业界资深人士组成的美国临床管理团队。捷思英达美国子公司总经理Keizo Koya博士是美籍日本人,有丰富的新药开发和商务拓展经验,首席医学官Tom Myers和首席开发官Linda Paradiso都曾在美国大型药企担任高管,并分别开发成功上市6款和11款新药。经过两三年合作,我们完成了中外创新文化的融合。


捷思英达采取“风险快速释放,投入逐步加大”的产品开发策略,从临床研究真实世界数据以及最新转化医学文献中,找到临床开发立项的科学依据,通过和国际权威临床医生密切合作,开展转化医学研究和概念验证性临床试验(临床2期)



02


在RAS/MAPK信号通路做出成绩


久友:捷思英达的产品管线布局是怎样的?主要瞄准哪个市场?


张劲涛:捷思英达管线建设第一阶段聚焦RAS/MAPK信号通路肿瘤精准治疗。RAS是最常见的一个癌基因,大概有30%的癌症跟其突变有关。MAPK信号通路其他靶点也与肿瘤密切相关。全球每年大约有550万个新发病人与RAS/MAPK通路相关,大概90%的病人没有很有效的治疗手段,有高度的未满足临床需求。


例如,绝大多数的胰腺癌、相当多的结直肠癌、肺癌和卵巢癌等都存在RAS基因突变,目前除了传统的放化疗,供患者选择的新药非常有限仅有安进的AMG510批准美国上市,这一领域是个潜在超百亿美元的市场。


捷思英达第一个自主研发的新药项目是ERK激酶抑制剂JSI-1187,ERK激酶是MAPK信号通路下游的一个靶点,其有效性和安全性在临床上已经得到初步验证。在该信号通路中各靶点成药性高,BRAF、MEK抑制剂成功治疗BRAF突变的黑色素瘤或是KRAS G12C抑制剂治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)就是证明。尽管BRAF和MEK抑制剂联合治疗取得了成功,但临床疗效响应通常是短暂的,许多患者最终在大约9到11个月后出现耐药性,最近获批的KRAS G12C抑制剂在临床研究中也有类似情况出现。


在以上单药或联合治疗后,已经确定的继发性耐药的几种机制中(包括BRAF扩增、NRAS或MEK突变、受体酪氨酸激酶(RTK)激活、旁路或代偿途径上调等)都普遍存在ERK再激活。因此,在这些患者中使用ERK抑制剂治疗提供了避免、延迟或克服针对通路上游激酶抑制产生耐药的机会。目前捷思英达的JSI-1187在美国进行临床I期试验,在国内已经获得临床批件。


捷思英达在RAS/MAPK信号通路上游和下游各个节点布局了多个靶点的管线产品,每一个靶点根据不同的药物作用机制、针对不同适应症会开多个临床研究,涉及的适应症主要有胰腺癌、直结肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。

 

久友:捷思英达的Aurora A抑制剂是个全球第一梯队的明星管线,但过去很多Aurora产品在临床阶段都失败了,为什么还要引进这个产品?


张劲涛:Aurora A抑制剂VIC-1911是捷思英达美国子公司Vitrac Therapeutics LLC引进的一款临床I期产品。捷思英达引进项目通常会考虑这几方面的因素:引进全球权益,有最新转化医学研究成果,最好是临床阶段产品。


调控细胞周期的激酶一直是肿瘤研究的热门领域,但是刚开始我们调研Aurora A项目时,对这一靶点持保留看法,因为业界已经有超过20个临床产品,绝大多数都因骨髓抑制毒性进展不顺利。


2018年5月,我们注意到礼来药业通过首付款1.1亿美金,总价5.75亿美金引进Aurora A抑制剂临床I期产品,开始追踪Aurora A研究进展。2018年底,礼来药业发表了Aurora A研究论文,2019年初加州大学旧金山分校的临床医学教授在Nature Medicine上发表了Aurora A的转化医学研究文章。有了这两个转化医学研究,我们开始快速启动项目引进,第一时间组成了由转化医学研究原创发现者,业界最权威临床医生组成的临床顾问团队,制定了临床前研究方案和临床研究方案,经过艰苦的谈判,终于获得这个项目。


引进Aurora最重要的原因是有新的转化医学研究结果。在这一过程中,我们有机会向国际最权威的临床医生学习,了解临床研究前沿领域的最新动态和资讯,这些信息是无法从文献资料获得的。


目前为止,我们Aurora项目已经和美国大学和研究机构签署了多项转化医学/临床前研究合作协议,在美国和中国分别获得一项临床许可。2022年捷思英达计划在中国和美国启动4项关于Aurora A的临床1/2研究



03


以转化医学研究为驱动


久友:您特别强调转化医学研究在创新药开发中的作用,为什么?


张劲涛:在新药研发过程中,转化医学是将基础研究的成果转化成为实际患者提供真正治疗的手段,是“从实验台到临床”的一个连续、双向、开放的研究过程。在肿瘤精准治疗中,转化医学能够帮助我们精准选择病人群体,提高临床开发成功率,从而大幅度节约医保费用。


以KRAS G12C抑制剂为例,2019年4月,Amgen在AACR年会上公布了全球第一个KRAS G12C抑制剂AMG 510的临床I期数据,引起了轰动。但到2020年1月,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的Lito教授在Nature上发表转化医学论文指出,KRAS G12C抑制剂单药的治疗效果可能有限,因为部分癌症细胞在药物作用下很快产生耐药,而解决耐药问题的主要手段是和SHP2抑制剂、EGFR抑制剂和Aurora A抑制剂等联用。


事实也证明,2021年5月在美国获批上市用于治疗非小细胞肺癌的AMG 510,药物的总缓解率(ORR)只有36%,中位缓解持续时间(DoR)约10个月,这样的疗效显然有待改善。非常有必要通过进一步的转化医学研究,从药物同时抑制多个靶标或采用药物联用的策略,提高治疗效果。

 

久友:捷思英达在转化医学研究方面做了哪些布局?


张劲涛:捷思英达在美国资深的临床管理团队领导下,初步建立了一个由美国顶尖临床医生组成的转化医学研究网络,和美国一流大学和研究机构签署了十几项转化医学/临床前研究合作协议,并获得多个研究者发起临床研究(IST, Institution Sponsored Trial)的机会。


经过一年多的努力,捷思英达项目转化医学研究开始开花结果。2021年10月,耶鲁大学研究团队在AACR会议上发表了Aurora A抑制剂能够克服KRAS G12C的研究论文,该论文被AACR评选为官方新闻项目(Official News Program),引起很大反响,相关的临床研究将在近期启动。Aurora A抑制剂VIC-1911关于aGVHD的临床1/2期(NCT05120570)预计在2022年2月启动,该临床研究的发起单位为明尼苏达大学癌症中心。 

 

久友:目前中国的创新药研发非常火爆,每一个热门靶点都有几十家公司在做,大家抢临床资源,竞争激烈。您怎么看这种现状?


张劲涛:中国新药经历了2016年以前的艰苦行军,到百济神州和再鼎在美国上市,以及2018年香港股市允许没有盈利的生物医药企业上市,已经涌现出一批优秀的新药研发企业,实现了创新药从无到有的飞跃,中国医药市场在全球的地位越来越重要。


市场火爆和竞争激烈是好事,最终会有更多的优秀企业脱颖而出。我认为,不管是Me-too, Best-in-class, 或者是First-in-class新药,也不管是自主研发还是引进项目,英雄莫问出处,只要是能真正解决未满足临床需求就是好药。


但是在全球竞争新形势下,可以预见,今后在中国第一个获批的创新药也必然是全球第一梯队里的创新药项目。因为在国家医疗保险和商业保险体系中,美国医药市场在相当长时间仍然有举足轻重的地位,不管在哪个国家做创新药,研发产品不能从美国医药市场获益很可能是亏钱的。因此建设创新型、具有国际竞争力的研发管线,开发出性能比现有治疗标准更优(不是仅仅是一样)的创新药,将会是大多数新药研发企业的目标。


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