贝斯昂科：一项核心的底层碱基编辑专利技术获得国家知识产权局授权

近日，从国家知识产权局获悉，贝斯昂科生物科技公司( Base Therapeutics，简称“贝斯生物” ) 的“一种碱基编辑工具及其用途”的创新基因编辑工具被授予发明专利。该专利从申请到获得国家局授权仅仅1年半时间，或是我国第一项获得授权的核心底层碱基编辑专利。

众所周知，2020年获得诺贝尔奖的基因编辑领域明星技术“CRISPR/Cas9”的底层专利权属问题在美国MIT Broad研究所张峰团队和美国加州大学伯克利分校Jennifer Doudna团队之间进行了长达数年的专利之争，虽然目前Broad研究所的专利在美国和中国获得授权，而加州大学伯克利分校的专利在欧洲和中国获得了授权，而两者之间的基因编辑专利之争至今还没有盖棺定论。

虽然目前CRISPR/Cas9已经被很多公司广泛应用，但由于无法绕开CRISPR/Cas9基因编辑的底层专利，产品商业化面临巨大专利隐患。所以需要有全新的拥有独立知识产权的基因编辑技术，才是未来技术产品落地商业化推广的有力保障。

哈佛大学David Liu等人在CRISPR/Cas9基础上开发了碱基编辑(Base Editing)，碱基编辑是通过其脱氨酶或许实现碱基的变换，在编辑过程中不会产生双链断裂，因此对基因组更加安全，产生的脱靶要显著低于基因编辑。如果把基因编辑形容成一把剪刀，碱基编辑就像一支笔，在不产生DNA双链断裂的情况下精准的对目标碱基实现变换，可以对基因实现突变修复、基因敲除，沉默或者激活基因等多种编辑。

基因编辑与碱基编辑对比

而此次贝斯生物的一项核心的底层碱基编辑专利技术获得国家知识产权局授权，为中国基因编辑上游带来了新的机会。动脉网独家专访了贝斯生物创始人徐天宏博士，解读这项发生在中国的全新基因编辑技术，以及为读者呈现该公司目前的技术布局。

CRISPR/Cas9的基因编辑技术在编辑过程中，由于核酸酶活性会产生DNA双链断裂，会产生较多的脱靶，包括小片段的删除或插入（indel）、点突变，甚至染色体结构异常，随机脱靶尤其在临床应用时有较大的潜在风险。虽然Crispr Therapeutics和EDITAS等用基因编辑工具开发临床产品时，FDA要求只要证明在已知的原癌基因（oncogene）上没有产生脱靶编辑即可，但全基因组上千个随机的脱靶编辑任然有较大的安全隐患。

而ZFN、TALEN等编辑工具由于同样有核酸酶活性，编辑过程中会导致DNA双链断裂，所以和CRISPR-cas9基因编辑一样会产生较多的脱靶编辑。比如2021年10月， Allogene在其UCART产品临床试验的过程中，一名注入其 CAR-T 细胞疗法的血癌患者的活检显示，CAR-T 细胞具有无法解释的染色体变化。该公司指出，该异常是在一条染色体上发现的，该染色体也是该公司使用的基于 TALEN 的基因编辑技术的目标。目前尚不清楚这种变化是否源于基因编辑过程，以及它的临床影响可能是什么。Allogene是从Cellectis获得的Talen基因编辑的授权，因此，受到这个消息的影响，两家公司的股价都大幅下跌。Talen是和Crispr-CAS9一样具有核酸酶活性的基因编辑工具，会产生DNA双链断裂。

碱基编辑采用的nCAS9，核酸酶活性已经去除，碱基编辑是通过其脱氨酶实现碱基的变换，在编辑过程中不会产生双链断裂，因此对基因组更加安全。碱基编辑虽然没有核酸酶活性，上面的脱氨酶活性却很高，在到达编辑目标之前，与DNA的接触都会产生脱靶编辑。在全基因组上会产生数百个脱靶编辑，但比Crispr-CAS9等具有核酸酶活性的基因编辑工具的脱靶已经少了很多， 所以Beam Therapeutics采用David Liu的碱基编辑工具开发临床产品，第一个产品是治疗sickle cell disease，于2021年11月顺利在美国通过IND，进入注册临床。

但较高的脱靶效应可能会引起包括肿瘤在内的多种非预期的副作用，依然会限制其临床转化应用。

一个好的基因编辑系统，需要具有三个特征：高编辑效率，低脱靶率，越小越好（便于递送）。

虽然偏离目标的 DNA 碱基编辑可通过合理设计的点突变或者增加一些模块来修正，但这种补救策略费时费力，而后者会极大的增加递送的难度，有效性值得商榷。并且因为这些仅仅是在现有碱基编辑系统上做的微调，无法规避哈佛大学David Liu 等人的现有碱基编辑专利以及张峰、Jenifer Doudna等人的基因编辑专利。

这将极大的制约我国在基因编辑领域的应用，成为了生命科学领域的一项核心被卡脖子技术。

贝斯生物近期获得国家知识产权局授权的碱基编辑专利技术，采用蛋白工程的方式，重新构建了一个新的人工蛋白，在与sgRNA结合后，这个人工蛋白具备Cas9蛋白的识别并结合DNA序列的能力，同时具备脱氨酶活性，可以实现高效编辑。

与哈佛大学David Liu的现有碱基编辑器相比，这项专利技术的优势包括：

1. 脱靶率降低到了接近为0；

2. 保持了高编辑效率；

3. 可以高效地编辑基因组上的GC 富集和甲基化富集区域；

4. 编辑器的尺寸没有增加甚至略小。

并且，由于这是一个新的人工蛋白，不同于现有的自然界存在的Cas蛋白和脱氨酶蛋白， 可以自由实施（Freedom To Operate，FTO），独立于哈佛大学David Liu 等人的现有碱基编辑专利以及张峰、Jenifer Doudna等人的基因编辑专利。 而David Liu的碱基编辑专利还无法规避张峰、Jenifer  等的Cas9和Cas12a的专利。

碱基编辑可以达到精准编辑一个单碱基的精度，实现在目标 DNA 序列上创建精确、可预测和有效的碱基化学反应。通过修改基因组中的单个碱基，碱基编辑器启用了一个多样化的工具包，可以纠正致病点突变、敲除基因、激活基因表达、沉默基因表达或一个细胞内实现“多重”同时编辑，因此在大都数应用场景都是Crispr-Cas9基因编辑技术的更优秀的替代方案。

贝斯生物获得授权的碱基编辑专利技术具有极高的编辑效率和极低的脱靶效应，以及较小的尺寸，可以广泛应用于肿瘤免疫、遗传病治疗、医药研发、合成生物、工业及农业畜牧业等。

作为国际上屈指可数的拥有自主知识产权碱基编辑技术的生物技术公司，贝斯生物选择聚焦的应用场景是独特的肿瘤免疫治疗及遗传疾病治疗，而在其他医药领域，以及合成生物，农业畜牧业等领域则开放合作或技术授权。