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CRO为什么被称为“新药打印机”?

作者: 动脉网 2021-12-10 11:44

假设你是一个石器时代的猎人,在捕猎的过程中不慎摔倒,小腿上被石头割出了一个巨大的伤口。你尝试用身边的杂草绑住伤口止血,但是鲜血依旧涌出。在几近绝望的时候,你胡乱拔了几根野草含在嘴里嚼碎,敷在了伤口上,又扛着辛苦抓到的鹿返回部落。回到部落之后,家人们看到你腿上的伤口开始担忧。然而奇迹发生了:你不仅没有死,伤口还神奇般的愈合了。你的奇迹很快传到了其它部落,包括你随手扯的那几根杂草的样子,其它部落的人也试着用你的方法这样处理伤口,有一部分人也获得了奇迹:原本注定会死的创伤,一个个神奇的愈合了。


医药的开端就是从这样一个个的奇迹开始的。从神农尝百草到李时珍编写《本草纲目》,医药的发展一直依赖于尝试与总结。一个新药的发现,依赖于一次次大胆的尝试。 


科学理论与工业化制药的出现让医药不再那么靠运气,化学和生物学的发展让人类对于药物开始有了系统性研究。科学家从一些自然现象出发,对总结出的规律进行分析,再在实验室进行验证,最后才应用于患者。这样周密细致的过程极大程度的减少了新药研发过程中因试错导致的伤害。


化学合成与批量化生产也使得药物的获取不再完全依赖于自然环境,或是制药师的手艺,保证了药物品质的稳定性。然而在这个阶段中,药物的发现是从现象出发,在完全明白药物作用机理之前直接进行实验,来判断化合物是否有效。经典如阿司匹林,也是在1897发现其具有治疗关节炎作用之后,在1971年才了解它与抑制前列腺素合成有关。


当我们为工业批量制药带来的进步颇为满意时,一朵巨大的乌云随即漂浮在了上空:癌症。癌症是一种基因疾病,由于自身或者外部因素偶然使得人体内的细胞出现基因异常,从而导致了细胞不受控制的恶性增长。癌症发生的原理听上去很简单,是基因变化导致的细胞增殖,但是控制细胞增殖的路径可能比北京的道路都还多,癌症的路径也可能是多样的。


像癌症这样的多因素疾病对精准制药提出了需求,因为每个人的成因都不尽相同,尝试的成功率也因此降低。早期治疗癌症的辐射与基础化学疗法,都在打击癌症的同时对身体造成巨大伤害,很多患者因为治疗而死去。因此我们必须要先明白疾病发生机理,才能更好的去发现针对性药物。


我们对于疾病形成机理的理解归功于基础与临床研究的发展。在人体这样一个复杂的机器里,一个故障背后往往不只是一个原因。为了理解疾病究竟是身体里哪些部位出了问题,需要以医院、高等院校、研究所为主的科研单位,结合对临床报告结果的分析,发现疾病的特征并得出疾病发生的通路。明白通路之后,需要寻找潜在的靶点,将原本错误的程序修正回去,并在这一基础上找到稳定可靠的候选药物。 


从确定靶点、合成先导化合物,再到活性化合物筛选,这些过程现在通常交给了合同研究组织(Contract research organization,CRO)来完成,而不是研究机构或者制药企业来完成。为什么这些关键的研发步骤不是自己完成,放心的交给CRO呢?


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生物制药需要经历靶点选择、批量筛选、体外检验、动物实验等开发步骤之后,才能够用于临床试验。插画:青柠

药物靶点、先导化合物、活性化合物都不会只有一两个候选,药物靶点这样的候选通常会有好几个,而先导化合物和活性化合物通常是成百上千,甚至上百万。这样浩大的工程需要大批量标准化的分析研究。高校和研究所的科研团队往往都是不到二十人的小团队,他们专注于解释机理,而对于大量筛选和验证这样的浩大工程力不从心。


除了能够处理大批量研究这一优点,CRO还能够最大程度的通过集约化降低成本,并通过标准化研发管线满足严苛的医药评估。


生物医药的研发设备非常昂贵,众多的测序仪、耗材、实验分析、人员成本等花费不菲,而且如果只是偶尔使用,较高的闲置率也会使得设备的价值和功能大打折扣。CRO将众多的实验项目中相似的实验交由一个统一的平台完成,这在充分保持了设备的使用率的同时,由经过系统培训的实验操作员统一标准操作,也保证了实验结果的重复性与可靠性,更加利于接下来的临床实验。


昂贵的研发成本让小规模的研发团队不得不孤注一掷,增加了初创企业创业风险。平台化的CRO则可以更加广泛的尝试候选靶点或药物,成功概率显著上升,这对于生物制药这样有许多候选药物的研发过程而言是至关重要的。


新药开发需要多学科协作,具有资源整合能力的CRO下的各个部门融合了化学合成、毒理学、药理学、分子生物学、分析化学等学科的人才,按照工作属性分属于不同的部门,这样不仅各个部门能够各司其职完成工作,部门内也能够受益于人才的多样性而具有连接上下游的能力。


在体外通过药效检验的候选药物并不能直接用于临床试验,因为我们并不知道这样一个看似有效的物质是否同时会对人体造成伤害,也没有任何给药频率与剂量的参考。安全性药理与毒理研究就是必要的对药物可能的毒性与副作用在动物体内进行排查的研究,科研人员首先将候选药物应用于小鼠或是猿猴,研究候选药物对心血管、呼吸、神经等系统的影响。药代动力学则研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄,来优化给药频率与剂量。


这些工作不仅需要具有经验专业人士完成,由于涉及到动物伦理,通常还需要特殊的执照。CRO具有专门的岗位来完成这些工作,并不需要频繁的培训人员或是申请许可,而且良好的规范化操作也更容易申请到对应的许可,降低研发的边际成本。


无论在哪个国家,药物的临床实验阶段都是最为严格的。在新药开发过程中,第一次用于人体研究的试验被称为I期临床试验,研究新药的性质并评价药物的安全性,需要几十名志愿者的参与和住院监护的环境。II期临床实验则开始在真正的患者身上研究,这一阶段的药物已经被证明对人具有安全性,因此可以应用在身体环境更为复杂的患者身上;当药物的安全性和有效性都经过检验,这时就是治疗作用的确证阶段,与现有的已上市的药物进行比较来评价新药的效果。不难发现,最严格也最复杂的临床试验阶段,更需要具有规模和经验的企业来调动医院、患者、志愿者等参与并协调各种资源,这对于初期的医药研发企业而言是几乎不可能的事情。 


这种情况下,企业就能够委托具有临床试验能力的CRO完成临床试验的准备、申请与推进。CRO的存在使得新药研发不再是大企业的专利,小企业和小团队也能够将自己的药物设计方案递交给CRO,CRO则按照委托和市场监管的要求执行,完成药物研发的后续步骤。


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CRO就像一个“新药打印机”,将实验室的新药梦想“打印”成切实可行的药物。插画:青柠

这样以来,CRO就像一个“新药打印机”,将科研团队和小企业的新药梦想完完整整的“打印”出来。CRO在降低新药研发的成本,提供更具有标准性和可靠性的研发平台的同时,也让更多实验室里的药物从想法变成现实,缩短基础研究与临床应用的距离,造福更多患者。


面对突发的病毒流行与复杂病症,医药行业对CRO的需求也日益增加,使得CRO产业具有无与伦比的成长性。CRO中不仅有LabCorp、IQVIA、药明康德、泰格医药这样的巨型企业,也有澎立生物、安渡生物、鼎泰药研这样规模较小的特色企业。


药明康德在中国几乎就是CRO的代名词。从合成化学出发,不断拓展服务范围并整合资源,还积极布局包括CAR-T、基因治疗等前端生物技术。泰格医药则专注于药物研发的临床前服务,运用成熟可靠的技术与方案对候选药物进行药物代谢、毒理学等检验。


澎立生物开创性人体免疫系统CD34+人源化小鼠检验药物的肿瘤免疫效力评价技术和人源肿瘤3D组织培养平台,使得澎立生物成为以免疫、癌症药物研发为特色的CRO。具有深厚学术支持背景的安渡生物和鼎泰药研能够提供从早期研发、临床开发到监管申报的全方位服务。


CRO这一个“新药打印机”,通过其具有的专业服务能力与集约高效的研发平台,让新药的想法勇敢的走出实验室,陪伴候选药物一路小跑到临床前,让更多患者看到希望。


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参考资料:

1. History of Pharmacy.  Pharmapproach. 202105. https://www.pharmapproach.com/history-of-pharmacy.

2. The pharmacy technician. American Pharmacists Association. Sixth. Englewood Cliffs, N.J.: Perspective Press/Morton Pub. Co. 2016. [ISBN 978-1-61731-487-2]

3. What is a contract research organization (CRO)? evitria. https://www.evitria.com/journal/antibody-services/contract-research-organization.

4. Hajar R. History of medicine timeline. *Heart Views*. 2015;16(1):43-45. doi:10.4103/1995-705x.153008. 


注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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