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专访西湖大学副校长许田:做Me too的风险不亚于First-in-class、创业应“拿走”科学家不擅长的事

作者:陈宣合 2021-11-26 08:00

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“从选项目开始,就不是让科学家自己去做,而是我们结合自身的经验来进行判断。如果判断要做,我们再组织全方位的攻关团队。我们提供孵化器,提供场地设备,帮企业做商业计划,帮企业融资。除了这些之外,我们还要进行知识产权的保护、企业商业模式的构建,包括退出机制,商业谈判,以及后勤管理……我们摸索出一套完整的经验流程,把这些全部做了。让科学家团队只聚焦于科学技术,解决技术问题。”


近两年国内政策的密集出台,昭示着在未来的5-10年中,科研转化事业必将成为中国产业发展中的主旋律。

 

我国的科研转化事业正处于快速的上升阶段——《中华人民共和国促进科技成果转化法》的实施,明确了国家对科研成果转化事业的支持态度;职务发明收益的灵活分配提高了研究者们的科研转化积极性。在十四五的相关规划中,也多次提到要“加强知识产权保护,大幅提高科技成果转移转化成效”。

 

但我们不得不承认,目前国内对于科技成果的转化还处于初期阶段,大多的科研成果仍没有完成从“研”到“产”的蜕变。相关数据显示,我国高校拥有的专利数量约为美国高校的30倍,但高校从事知识产权和成果转化管理的人员数量仅为美国高校的1/10。我国科技成果的转化率仅有10%,远低于美国的80%。

 

那么,科研转化难题应该如何攻破,从而释放我国科研学界的“一汪活水”呢?动脉网与著名科研成果转化专家,西湖大学副校长许田教授进行了对话,希望能为正在从事科研成果转化的产业界同仁寻得一丝启示。

 

许田教授照片.png

著名科研成果转化专家,西湖大学副校长许田教授

 

个人简介:许田,复旦大学学士,耶鲁大学博士 , 加州大学伯克利分校博士后。回国前在耶鲁大学任教25年,担任遗传学讲席教授、副系主任、耶鲁大学校长顾问、霍华德休斯医学研究院研究员。曾任华人生物学家协会主席,美中前沿科学交流委员会美方主席。2018年全职加入西湖大学,任遗传学讲席教授、副校长。国务院侨办专家咨询委员会委员、海协会理事。

 

许田教授对教育情有独钟,他主讲的遗传学课是二十年来耶鲁最热门课程之一,他实验室培养了三十多位世界各校大学教授,曾获耶鲁优秀博士论文导师、中国全国优秀博士论文导师。主要开展生长调控领域和遗传学方法的研究,为生长调控领域的创始人之一,该领域的重要调控基因和信号转导通道均为其实验室首先发现,为发育和疾病提供新理论和机理,为多种疾病诊断和药物的研发作出贡献。曾长期担任《Cell》等世界顶尖学术期刊编委,《Disease Models and Mechanisms》创刊编委。长期担任罗斯伯格研究所/孵化器科学委员会主席、复星医药首席科学家、领智孵化器主席,富有成效地推动了生物科技产业化,多家科技公司的创始人和顾问。拥有几十项国际专利,多项发明为全世界广为应用,带领中国团队首创哺乳动物PB系统成为基因治疗新工具,药物牧场006成为中国首个从新药靶发现进入临床的全球首创新药。

 

以下为动脉网与许田教授之间的对话实录:

(为便于读者顺畅阅读,动脉网在文字上做了不改变原意的编辑)

 

1行业内卷之下,做Me too的风险并不亚于First-in-class

 

动脉网:我们知道您在回国之前,已经在国外做了20多年科研和成果转化方面的工作。几年前您回到国内,开始同时在国内开展相关科研项目的孵化工作,基于您对国内市场发展的观察,这几年最大的感受是什么?

 

许田:我最大的感受还是来自于国内巨大的发展进步。从生物医药领域的发展来看,我们从最初的me too、me better,到现在的best-in-class、first-in-class,这是巨大的改变,也是非常正确的发展路径——首先,我们需要通过me too来进行学习。这是新药研发的发展规律。与此同时,me too为很多病人提供更加廉价的药物,这是来自市场的真切需求。

 

2015年底,我们创建了药物牧场,通过寻找全新的药靶,并在全新药靶上发现的基础上进行first-in-class药物的研发,目前第一款产品已经上临床了。这是中国第一个完全由自己找到的全新药靶,也是中国第一个利用自己找到的全新药靶进行药物研发,并推进国际临床的第一个案例。当然,除了我们自己之外,我们看到现在国内有许多生物技术公司和大的药企开始往first-in-class药物研发的方向走,这是非常鼓舞人心的。

 

在2015年底的时候,国内还没有现在这样的环境。那时我们打算融资做first-in-class,很多国内朋友跟我讲不太可行,说在中国只能做me too,做me better甚至也有风险。投资界在那个时候也基本只投me too,认为那个容易做,速度快,风险小。但当时我还是比较坚持,要做首创新药。这是因为我在美国参与孵化创建了10家企业,都是做的首创,无论是仪器还是新药。我认为在国内我们也应该坚持做创新,做first-in-class。说到这,很感谢当时的投资人杨志他们,他们当时很看好我们这个团队,说无论我们做什么,即使是做first-in-class,只要由我们来做,他们都会给予支持。我们非常感谢他们。

 

近些年,我们可以明显感觉到国内的投资机构、企业逐渐成熟起来,开始向first-in-class布局,这是一个重大的转变。当然,这离不开我们政府在政策上的鼓励、引导与支持,来倒逼国内的生物医药市场走向创新。所以我们可以看到,短短的几年之间,国内不论是在思想还是技术方面都发生了很大的转变和进步。我觉得很好,也非常exciting。

 

改革开放以来,我们国家用仅仅40年的时间走过了其他发达国家200年的发展历程。现在在创新方面,我们也在加快速度,也在争做首创。中国正在成为世界舞台的中心,开始引领世界文明,对人类文明做出贡献,所以各项发展也一定要走上一个台阶,在核心技术、核心产品方面都要争做首创,这个意义非常重大。目前,我们的政府、学术界、产业界都在齐心合力,共同把创新往前推。

 

动脉网:是的,大家都在努力。刚刚您提到2015年底,在国内药物创新方面氛围并不是那么浓的情况下仍然选择孵化首创新药项目,这个项目目前也发展的非常好。在孵化它的过程中,肯定给您留下了不少记忆深刻的瞬间。您能跟我们简单聊聊这个项目吗?


许田:是的。我们以前说遗传学用来筛选什么基因、参与什么生物学过程,那么研究的方法就是通过随机诱变基因,看哪个基因突变跟生物学过程有关,再来研究找到这些基因来研究机理。在药物牧场,我们往前推了一步。


我在复旦大学领导的团队研发了一种新的诱导哺乳动物基因突变的方法,叫做piggyBac (PB)转座子诱变技术,能够在大范围内快速寻找疾病相关基因,建立多种疾病模型。2005年,我们就把研究结果发在了《Cell》杂志上,到后来药物牧场成立,我们团队在10多年的时间里始终潜心于此,对转座子系统进行不断地完善,终于实现了在小鼠的全基因组诱变,而且我们能够做到成本低、时间短,只需要1年就可以实现。

 

当然,药物牧场的最终目的是寻找药靶。我们通过这个方法,在疾病动物模型里面系统地诱变基因,来找哪一个基因突变之后可以让这个动物不发生疾病,就找到了潜在的药靶。piggyBac 转座子诱变技术是中国自主产权的基因诱变技术,药物牧场把这个技术用到药靶的筛选也是首创。目前我们通过这个技术已经找到了多个全新的药靶。而且,我们认为,我们找到的药靶相比传统方法找到的药靶成功率更高。

 

为什么这么说?传统新药研发在找到药靶后的发展流程一般是这样:先在试管里面试,然后在细胞上面试,再做动物实验,然后从动物实验推向临床,经历临床I、II、III期,最后上市。一个药靶最后能够成功的概率可能是千分之一,成功率非常低。为什么?这是因为传统方法在找到药靶后是在试管里试,所表现的试验数据虽然不错,但由于生物体内的生物学过程非常复杂,在试管、细胞上试的结果不等同于在动物和人体内会出现相同的试验结果。所以我们认为,要确定一个药靶是否有效,还是首先要在动物体内试,体内试验成功再进行药物的后续开发,这样会大大提升药物研发的成功率。

 

我们的这个想法是受到传统中药发展历程的启发。以前,人们并不明白药物在人体内起作用的机理,就直接给人用,发现用一些药物用来治病有效,这些药物就被筛选出来,成为了真正的药。不仅是中药,西药里面有40-50%,最初也不是通过试管来研究分子机理得到的,而是通过在人身上试验、筛选出来的天然药物分子。当然,如今的时代不一样了,这样做明显存在伦理问题。所以我们利用试验哺乳动物来做这个事情,以找到全新有效的药靶。


目前,我们也在开始融资,正在准备跟多个团队合作,来扩大PB转座子诱变技术平台的发展空间——大面积地寻找新的药靶,并投入到产品管线的研发中。我们非常激动,同时也信心十足。

 

另外一个方面,我们还结合了最前沿的技术,来加速新药的研发。药物牧场打造了专有的“AI化学家”平台,利用自研的人工智能技术,来快速开发出基于全新药靶的first-in-class药物。

 

这个就跟AlphaGo类似,AlphaGo当年战胜世界围棋冠军,是人工智能打败人类大脑的典例。DeepMind研发了下棋步骤产生和每个步骤价值评价的算法,通过数据的不断训练和深化学习打败了世界冠军。我们利用类似的思路,研发了候选药物分子产生和对每个分子价值评价的算法,利用人工智能对药物研发的数据进行不断的训练和学习,从而产生了“AI化学家“。

 

药物牧场的人工智能化学家,对我们first-in-class新药的研发帮助非常大, 就像AlphaGo一样,可以跟药物化学家比美甚至超过他们。我们发明的体内药靶筛选平台(IDInvivo)和工智能化学家新药研发系统(MedChem5),使整个first-in-class新药研发过程的速度急剧加速。短短5年时间,公司从无到有,从找药靶、找到全新药靶,找到了全新的first-in-class药,再到进入全球临床试验……这是前所未有的速度。我们作为一家本土企业能够取得这样的成功,我们感到非常欣慰,同时也信心大增。

 

在这个发展过程中,我们也看到其他的一些企业开始不断地在首创新药上做出布局。我相信,未来在国家政府的积极引导和市场参与下,中国会很快步入下一个大面积创新的阶段,我们也非常期待能和其他团队一起在行业内有所作为。

 

动脉网:那您如何看待first-in-class的风险?

 

许田:实际上,以目前的环境来看,我们认为做first-in-class的风险不一定比做me too、me better的风险更高。为什么这么说?众所周知,首创新药的价值一定是大于me too、me better的。如果首创新药的平均市场价值是700亿,me better药物的平均市场价值可能只有50亿。如果是me too,其价值会更低,只有几千万到一个亿。这是因为first-in-class药物具有先发优势,可以占领市场,而me better药物是突破市场上已有的同类药物的市场,把别家的药给“挤下去”,这是不容易的,更不用将me too了。

 

从另外一个角度看,虽然first-in-class研发难、成功率低,但me too、me better也不见得就容易成功,这个风险主要是来自于目前的市场竞争——me too研发是相对容易,但这也使得大家都有能力做,市场竞争相当激烈。比如说PD-1,国内有八十多家,大家都在拼财力、拼速度、拼各种资源,争着占领有限的市场空间和患者资源。要是做me too的药企做到了前3前5,可能还有点市场,如果做不到,基本就很难获利。这个风险非常大,只是很多人不明白这个道理。

 

2“人”的因素在创业失败中占主导,应把科学家不擅长的事情从他们手里“拿走”

 

动脉网:国内外很多做成果转化的机构或以问题为导向,通过发现市场痛点转而寻找或开启相关的科研探究然后引导科研成果的转化;或以结果为导向,紧盯前沿技术发展然后为其寻找合适的市场落地方向,以及还有其他的转化形式。想问下您是采取了哪种形式以及怎么在做科研成果这件事情?


许田:这是个非常好的问题,提到了问题的本质。就我个人而言,当时开始做成果转化是基于一个偶然的机会——我的一个好朋友Jonathan Rothberg,他的第一个孩子患有罕见病,我的研究恰好发现了这个罕见病的发病机理和潜在药物,就像是天意。于是他们家属决定资助做罕见病诊断和治疗的转化工作,于是我跟他一起在我们两个人住的小镇上,耶鲁大学的旁边,建立了罗斯伯格儿童疾病研究中心孵化器。

 

在那里,我们通过结合前沿的科学技术研究和市场需求来进行判断,研发新的仪器和新的产品。罗斯伯格孵化器也孵化出了十多个著名的科技公司和多个产品,比如世界上第一台基因测序仪(454)、世界第一台芯片测序仪(Ion Torrent),包括2017年批准的世界第一台智能手提超声波仪(Butterfly Network),以及今年上市的世界上第一台移动式核磁共振仪和世界上第一台蛋白质测序仪(Quamtun-Si)。多家企业成了独角兽。

 

AI Therapeutics是我们创建的另外一个公司,5年时间,我们一共有4个药走到5个临床,一个在临床三期,一个在临床二期,一个在临床一期,这是前所未有的速度。这个公司的理念和我刚刚谈到的人工智能化学家的理念是一样的,我们希望通过人工智能来判断一款药物有没有可能成功,把以前所有通过实验来验证推向临床的方法,努力用人工智能来进行一部分的取代。

 

除了罗斯伯格孵化器孵化的这些企业之外,我和MIT的翁经科教授还在波士顿另外创建了一个公司,叫做DoubleRainbow Biosciences,双虹科技。双虹科技主要是结合代谢组学、遗传学及人工智能来研究天然产物,进行有效分子的鉴定和生产。

 

我来举个例子,屠呦呦团队的青蒿研究最后怎样成为治疗疟疾的药?首先要在青蒿里找到青蒿素这个分子,找到之后还要化学半合成或者全合成,合成这个分子后,才能够进行临床前期以及临床实验,把它变成药。这个历程走了30年的时间。这是因为,在一个植物里面,有成千上万个分子,你哪里知道哪一个分子有效?这是一个非常复杂的数据。等好不容易找到了有效分子,又面临分子的化学合成。过去我们通常是找一大批化学家,花几年时间进行分子的半合成或者全合成,如果合成不出来也只能选择放弃。天然产物太复杂了,很多都不能进行有效合成。

 

双虹科技希望用人工智能跟代谢组学相结合来寻找有效分子,能够很快地把有效分子找出来。找到有效分子之后,我们认为不需要药物化学家,因为植物本身就能合成。我们通过人工智能和遗传学相结合,寻找在植物里面合成这些小分子的酶和它们的基因,然后通过合成生物学把基因放到酵母里面发酵生产,直接绕过化学进行生物合成。如今我们已经把整个技术路线走通了,这是一个巨大的突破。

 

动脉网:您在选择孵化或创建这些公司时是如何进行判断的呢?

 

许田:这个问题也非常好,就是说我们怎么样来选择推向市场的科学发现。到底是100年以后这项科学发现才有运用价值,还是3-5年之后这项科学发现就能变成应用型的东西,转化为市场价值?科学技术发展日新月异,千变万化,去判断某一个科学发现的未来发展实际上是非常难的。这也是企业界、投资界最大的头痛之处。

 

这个对于某个科学发现未来转化发展的判断不能只靠做这项研究的科学家来做,最好要由有过产业化经验的投资者、企业家和已经做过成果转化的科学家来判断。

 

每个科学家都觉得自己研究的东西最伟大、最有用,你叫他去判断,很难有足够的理性和客观。在学术界,科学家更多是属于自由探索,不用考虑市场。所以说,科学家通常通常不懂得公司的管理,不熟悉市场的配套转化,也不太注重知识产权的保护,对于利益如何分配他也没有很好的概念。每个科学家都讲他那个技术最厉害、最有用,实际上他研究的难关技术可能100年以后才有用。你要让他学习整个过程,变成全能,这是很难的。像我本人的话,其实是通过一个很偶然的机会参与到科研成果转化这件事情上来,然后慢慢学习的,到现在已经有20多年了。

 

动脉网:那您觉得一个正确的科研转化过程应该是怎样的?

 

许田:其实就是合适的人做合适的事情,专业的人处理专业的事情。做了这么多年的成果转化,我们发现,80%的创业企业最后出现失败,其实并不在于科学的失败,往往在于其他方面,比如团队管理上的失败。

 

所以我们在罗斯伯格孵化器以及及我们后面孵化的企业,从选项目开始,就不是让科学家自己去做,而是我们结合自身的经验来进行判断。如果判断要做,我们再组织全方位的攻关团队。我们提供孵化器,提供场地设备,帮企业做商业计划,帮企业融资。除了这些之外,我们还要进行知识产权的保护、企业商业模式的构建,包括退出机制,商业谈判,以及后勤管理……我们摸索出一套完整的经验流程,把这些全部做了。让科学家团队只聚焦于科学技术,解决技术问题。这样的话,创业的成功率会大大提高。这个模式或可以叫深度孵化。

 

我们的核心理念就是,把科学家不擅长的事情从他们手里“拿走”,转而让专业、懂的人来做。企业管理、运营、专利保护这些事情,你要是让科学家从头到尾学着去做,是不可行的,一是学的成本太大,二是时间太长,创业的失败原因多是因为这些。

 

动脉网:国外孵化机构搭建初创企业团队基本就是您刚刚提到的这种模式,由科学家负责技术上的攻关,然后招募职业经理人来负责公司管理运营方面的事务。但目前这种模式在我们国内似乎并不常见。初创企业的团队一般多为原装技术团队,只是由产业管理经验较为丰富的人来负责公司的运营管理。您如何看待这种现象?

 

许田:您讲得很对,其实这个也是跟我们的文化背景密切相关。中国的文化背景从前是“重仕轻商”,这是我们中华民族几千年下来根深蒂固的传统思想。这个思想影响到现代,其实就是“重科学家、轻企业家”。


所以你看到我们往往有着很多荣誉头衔的科学家,有很大的话语权,有点个人英雄主义。这些科学家往往缺乏对公司利益进行正确分配的意识,不太愿意与人进行利益共享,因为他认为这个技术是他研究出来的。

 

为什么会出现这种现象?因为学术界永远是鼓励科学家进行独特创新,而不是说鼓励团队合作。但是做产业转化不能这样。创业一定不是讲个人英雄主义,而是需要团队联合攻关,成员各自承担合适的分工,才能将科学家的技术与企业家的管理能力充分结合起来,推动成果的顺利转化。比如说你要做一个蛋白质测序仪或者人工智能研发药物,你需要计算机学家,生物学家,化学家,医药专业人才,同时还要将所有人组合在一起进行联合攻关才行,而不是讲个人英雄主义。

 

其实我们国家在联合攻关方面是很有经验的,比如说“两弹一星”,比如说“航天计划”,这些都做得非常成功。但是,这样的计划是基于国家利益,是不计成本的,我们研发产品不能简单照搬这种模式,而是需要利益共享、进行联合攻关,这个与最后的成功密切相关。

 

当然,在企业家方面,也有一些问题。在科学家和部分企业家在联合创业的时候,有的企业家他往往是搞一些小动作,把科学家的一些利益给剥夺了,这样一来,双方之间就失去了诚信。没有利益的保证,事情很难做成。


但总的来讲我觉得问题倒不大,因为凡事总有个发展成熟的过程。我们的科学家、企业家都在不断地从市场中学习,me too、me better的发展也给了他们很多学习的机会。市场发展成熟的过程,也是一个不断教育科学家和企业家的过程。双方正在逐渐熟悉、逐渐理解什么才是正确的合作模式,同时也在实现不断的进步。事实上中国的科学家、投资者和企业家进步地非常快。

 

动脉网:除了您提到的在成果转化上关于团队方面的一些难题,在相关政策的激励机制方面,您有什么思考和建议吗?

 

许田:这里的痛点在于我们的科学家,政府机构,高校,在对成果转化这件事情上存有一定的认识偏差。在推进科研成果转化的过程中,国内高校的管理系统有改进的空间。比如,由于鼓励政策的缺失,一些学校领导对于科研成果转化这件事情重视不够。为什么?因为转化科研成果这件事情,可能只会给管理者带来负担、风险,而不会带来对工作成绩的认定。

 

中国改革开放40年,经济腾飞。很大一部分原因还在于我们政府官员在改革开放的前期积极地进行招商引资。那时候,在相当一段时间内,招商引资是作为政府官员能力评价的重要指标。这就是鼓励。正向的鼓励引导政府官员积极进行招商引资,我们国家的经济才能实现如此迅猛的飞速发展。目前中国发展进入新的发展阶段,招聘引进精英人才是官员能力评价的一个很重要的指标。

 

但在科研成果转化这一环,目前高校管理者的工作评价系统里没有这一条,所以我们很难期望他们能够在这件事情上来有所作为。这也是目前在我们国家发展的过程中一个比较特殊的节点问题,但我相信,随着国家在推动科研成果转化这件事情上不断的发力和落实相关政策,这些问题最终都会被解决。

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