睿健医药：“AI+化学诱导”助力iPSC普惠药物开发

2006年，日本科学家山中伸弥发明了诱导多能干细胞 (Induced pluripotent stem cells，iPSC)技术，并在2012年获得了诺贝尔生理学或医学奖。这项技术的出现，使终端分化的成体细胞可重编程为多能干细胞，且具有在体外分化为多种功能细胞类型的能力。

iPSC技术联合细胞工程、生物技术等现代生物学手段，使得再生医学市场迅速增长。目前，iPSC的应用领域仍在不断扩展。

在中国，随着CDE（国家食品药品监督管理局药品审评中心）陆续发布了《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》等规范化文件，iPSC衍生的细胞药物研究与相关临床试验的法律法规正逐渐明晰化，促进了产业的发展。

睿健医药便是一家在政策逐渐明朗清晰的形势下，发展迅速的国家高新技术企业。

睿健医药联合创始人兼CEO魏君博士介绍，诱导多能干细胞（iPSC）在具有相似分化能力的前提下突破了胚胎干细胞的伦理限制，其本质是将成体细胞经脱分化还原成类似于胚胎干细胞的种子细胞，再通过定向诱导分化形成功能成熟的成体细胞，通过这样的方式可得到几乎无限量的功能细胞用于疾病治疗。

此外，通过基因编辑、筛选特定免疫表型的细胞等方法对iPSC进行改造，还可以获得低免疫原性的通用型细胞产品。

因此，相比从胚胎来源的细胞，iPSC衍生细胞产品在临床应用上不存在伦理问题，且iPSC细胞扩增能力可以保证后续生产的充足供给，同时还可以通过多种手段降低iPSC免疫原性从而避免细胞异体使用的风险，在细胞药物的开发上具有独特的优势。

随着iPSC技术临床应用的逐步落地，日本作为iPSC的发源地快速推进了一系列由研究者发起的临床试验（IIT模式）；而在iPSC疗法的商业化方面，美国目前则处于前列，其中Fate Therapeutics，BlueRock Therapeutics、Semma Therapeutics等企业均有产品进入临床试验阶段，他们的适应症分别涵盖了肿瘤治疗、神经退行性疾病以及糖尿病。从这些国际药企的管线布局来看，iPSC具有广泛的治疗潜能。

睿健医药也看中了iPSC技术蕴藏的巨大机遇。自2017年成立至今，公司致力于基于iPSC的化学诱导成体细胞药物开发，旨在为目前尚无实质性治愈方案的疾病提供“普惠性”药物的开发，如帕金森病和视网膜退行性疾病等。

睿健医药联合创始人兼CEO魏君博士，拥有约20年发育生物学功能基因组研究经验，尤其在多能干细胞的转录调控和定向分化机制上具有多年的产业化经验。魏君博士曾历任多利羊诞生地罗斯林研究所高级研究员、英国剑桥大学客座研究员、Thermo Fisher干细胞高级战略经理。

睿健医药联合创始人兼CEO魏君博士

在职业生涯早期，魏君博士就感叹于造血干细胞移植对病人带来的沉重经济负担，以及由此造成的“医疗鸿沟”。

一方面，作为临床科研工作者，魏君博士深刻地认识到干细胞巨大的应用价值；另一方面，在与患者不断的接触中，魏君博士也意识到如果干细胞应用的价格不能普惠大众，那它的临床可及性就无法提高。

只有具备大规模生产潜力的通用型细胞药物才能解决药物可及性的问题，成为普通人都能用上的常规药，而iPSC的出现为这一问题提供了最佳的解决方案。

2017年，魏君博士联合蔡萌博士、张利达博士、任翔等人组建了一支由五位资深领域专家形成的创始团队，团队擅长领域覆盖了药物开发全链条，开始了创业之路。

其中，CMO蔡萌博士长期深耕分子医学领域，领导过海外核酸药物的临床转化工作；CTO张利达教授长期专注于组学大数据深度挖掘、生物大分子调控网络建模以及生物分子对接；CQO任翔拥有18年以上药企一线质量管理及申报工作经验，具有丰富的中外GMP审计经历。

除此之外，公司已经组建了一支具有英国，美国，德国，澳洲及日本的工作学习背景的国际化队伍，具有极强的执行力。此外，睿健医药也代表中国医师协会起草了相关细胞治疗产品的质量标准，参与了国家相关政策的制定。

在iPSC临床应用领域，如何将iPSC高效转化为功能细胞，目前有两大技术限制：如何建立没有iPSC残留的转化体系？以及如何实现大批量生产工艺中细胞的精准同步分化，从而得到高度均一性细胞治疗产品？

目前，对于如何在工业化生产工艺中同时实现“无iPSC残留”与“精准同步分化”的问题，业内通行的做法是将iPSC基因组的安全位点（safe harbor）插入基因诱导型表达框（Cassette），通过激活表达框中特定转录因子的表达，驱动细胞的精准分化。

通过基因组的改造可以实现细胞的“精准分化和同步分化”，但基因组改造带来了潜在的安全性风险，增加了细胞药物开发的不确定性。那么是不是可以开发一种不通过基因组改造就能同时实现“无多能干细胞残留”与“同步分化”这两个关键工艺的方法呢？

睿健医药从创立之初，几位合伙人就希望打造一家具有国际创新竞争力的细胞公司。对睿健医药来说，一切工艺开发都以细胞药物的安全性和可及性作为第一原则，因而选择了最直接的化学诱导调控细胞分化发育的思路。

睿健医药很早就认识到人工智能（AI）+化学诱导调控细胞分化发育的研发思路具有极其广阔的应用空间，而且可以解决实际细胞药物工艺中的多个难点。为此，睿健医药自主开发了基于AI筛选小分子化合物作为核心诱导成分的多功能干细胞衍生产品开发平台，以完成iPSC到功能性成体细胞药物的高效转化。

和同类公司相比，睿健医药同样以细胞间转化的“命运决定因子”（cell fate determinants）作为靶点，采用类似化学靶向药的机制，直接通过化合物来实现核心靶点基因的转录或功能的调控，从而让iPSC以一种更安全更便捷的方式，实现高效均一的大规模细胞的精准转化。

首先，凭借独特的生物信息学平台以及AI介导的虚拟筛选，睿健医药完成诱导多能干细胞与转化目标细胞间的调控网络分析，并充分挖掘出调控细胞不同特征属性的核心驱动基因。

在确定了细胞转化的驱动基因后，睿健医药则会通过AI筛选获得诱导细胞转化的化合物。

最终，只需要少数合适的化合物与纯化学基础培养基的简单组合，睿健医药即可在工业化量级完成从iPSC到功能性成体细胞药物的高效精准分化。

在睿健独特的AI+这一平台上，睿健挖掘了全新的重编程化合物，并拥有独特的化学诱导平台。这一研发策略带来了细胞药物生产效率的极大提升，以睿健医药帕金森管线为例，目前已经实现了21天生产36万剂的工业产能。

此外，为提升细胞药物研发的速度与实际转化的效果，睿健医药已经建设完成了GMP级别iPSC种质资源库，三级生产细胞库以及百余种诱导化学小分子库。值得一提的是，睿健医药还利用化合物抑制MHC通路的发育，通过表观遗传学调控建立了独特的临床级通用型细胞生产策略，这一独特的创新平台为国际首创，目前已吸引了多家海内外药企洽谈合作。

睿健创始人魏君博士表示：“由于公司使用了独特的化学诱导平台，因此诱导多能干细胞的转化完全基于每个细胞中关键基因的驱动。这样的方式让公司产出的细胞药物转化率极高，生产周期及成本也得到有效控制。此外，公司独特的MHC化学控制方法，也为通用型（off-the-shelf）细胞的制备提供了除基因编辑之外的突破性手段，可以在低成本的条件下高效生产高质量的通用型细胞产品。这也是睿健医药成立之初就确定的愿景——为患者开发普惠的细胞药物。”

此外，睿健独特的AI+平台也具有强大的延展性，除了完成上述化学诱导细胞药物开发之外，这一平台也为睿健提供了多种疾病基因治疗的新靶点，以及增强细胞次生活性产物的新方法，目前均已在多种疾病动物模型上得到了功能验证，魏君博士相信睿健全新的AI+平台一定会为多种疾病的治疗提供全新的视野。

睿健医药运营至今3年多，快速完成了数条研发管线的布局。其中，适用于脊髓损伤、脑卒中、视神经病变的细胞药物均已完成基础研究和相关专利授权，推进速度最快的帕金森病在研项目NouvNeu001更有望快速展开IND中美双报。

自研管线，图源官网

NouvNeu001移植至食蟹猴脑部9个月之后，

在脑部形成的多巴胺能神经元集落

以睿健医药首个适应症帕金森病为例，帕金森病的病理特征非常明确，为脑部分泌多巴胺递质的多巴胺能神经元的大量死亡。

基于这一特征，目前临床上主流的两种治疗方法分别为两类，第一类是口服多巴胺代谢补充剂药物，第二类是物理性的深度电刺激治疗。两种方法虽能够对缺失的多巴胺能神经元产生一定的功能代偿，但是均无法逆转脑部多巴胺能神经元持续死亡的趋势。

睿健医药的治疗策略是以iPSC为平台的再生医学为基础，将iPSC作为种子获得健康的多巴胺神经前体细胞，然后将其植入病灶部位，通过这种方法来弥补多巴胺能神经元的不足。

在睿健医药独特的策略中，这类前体细胞除了能够分泌多巴胺这类递质之外，还可进一步分泌多种蛋白及小核酸来改善帕金森病灶,为移植到脑部的细胞发挥作用提供良好的“土壤”环境。

因此，睿健医药基于以上策略开发的帕金森病在研细胞药物NouvNeu001能够高效促进患者运动及其他功能的恢复。从睿健医药食蟹猴帕金森模型给药结果来看，仅仅经过一次单点给药4周后，动物的运动障碍即得到显著改善，8周时其帕金森行为学症状已经恢复至60%以上。

从已完成的药理药效试验和安全性试验结果来看，移植NouvNeu001的各类试验动物，不仅行为学功能得到极大恢复，而且多项生理生化学指标均得到显著提升。

据悉，除已在帕金森病等存在重大临床未满足需求的适应症领域获得了系统、扎实的数据验证外，在退行性、损伤性疾病，肿瘤以及代谢系统疾病等领域，睿健医药也在持续拓展更广泛的自主知识产权新药管线。

最近，睿健医药与致力于AI+多组学解码人体免疫本质的焕一生物（AliveX Biotech）达成合作，双方整合核心优势，通过使用全新的数据发掘策略，针对多种肿瘤的治疗开发具有全球竞争优势的iPSC衍生的新一代细胞治疗药物。

随着项目的快速进展，今年8月，睿健医药在获得近亿元融资加持的同时，迁往新址完成了硬件的升级。睿健医药新址总占地规模近4000平方米，包括一个高标准研发中心，以及符合国际最高标准的“B+A”级GMP细胞药物中试基地等职能区域。今年第四季度，睿健医药已经在新的中试车间中启动多条新管线的中试生产，加速推进产品的申报进程及国际化步伐。

睿健医药研发生产基地

提及未来发展，睿健团队坚定了以解决临床实际问题为导向药物研发思路，同时制定了国际国内同步发展的策略，具体来说，就是充分发挥睿健平台的大规模生产工艺的成本优势，力争早日进入国家支付体系，实现睿健医药创立的初心：“生产每一个中国人用得起的细胞药物”；与此同时，把睿健医药的创新优势进一步提升，早日实现睿健原创创新药的海外商业化。