【思享会实录】产业界专家协同发力，创新如何链起iPSC上下游？

iPSC是一项足以改写教科书的革命性发现，它具有和胚胎干细胞相似的功能，在一定诱导条件下在体内几乎可以发育成任何类型的细胞。相对于处方药的副作用和漫长的疗程，iPSC衍生的细胞治疗等再生医学治疗有望实现真正的功能性治愈，从根本上改变当下慢性疾病、重大难治疾病的治疗方式和效果。

但国内大部分iPSC还处于科研阶段，其CMC及生产尚需建立或完善。国内尚未有iPSC诱导分化产品的质量标准及临床申报标准形成，iPSC还未形成较成熟的产业链。未来，iPSC产业的发展需要企业、医院及监管部门一起协同发力，共同推进。

近日，北大医疗创新谷和动脉网/动脉新医药联合举办了主题为“iPSC创新链的跃变”的线下沙龙，旨在集结多方专家共同探讨iPSC领域目前在产业界的创新与挑战。本次北京专场集结了来自药物研发、技术和材料支持的多位产业界专业人士，从前沿技术分享、最新项目进展、未来发展趋势等多方面来全面解读iPSC治疗产业链的创新与跃变。

出席本次专场的嘉宾有门罗生物CEO戴卫国、华卫恒源CEO梁健霖、华龛生物联合创始人＆CEO刘伟、君联资本执行董事戚飞以及行业内多名产业人士、科研人士。以下是北京专场“iPSC创新链的协同发力圆桌讨论”部分摘录内容：

很多时候人们都存在刻板印象，在生物医药领域也不例外。许多人都会惯性觉得生物医药创新企业大多集中在长三角地区，但实际上，依托于北京的高校资源，北京其实也聚集了许多的医药创新企业，将前沿的高校科研成果加速转化到产业界，让生物医药产业从上下游全链条得到全面、蓬勃的发展。

最近比较前沿的生物医药热门话题，iPSC肯定具有一席之地。从去年年初至今，随着Fate临床数据的公布，干细胞行业迎来了一波新的发展浪潮。

对此，门罗生物CEO戴卫国博士表示：“iPSC-CAR-NK细胞治疗具有三个潜在优点，分别是现货性、细胞因子风暴低以及在实体瘤领域可能具有较好的应用前景。但是其产品的长期安全性和持久性有待进一步临床结果验证。尤其是防止或降低被宿主的免疫细胞识别并消灭，从而大幅度提高疗效的持久性值得进一步研究。

“门罗生物应用基因编辑与其他免疫抑制方案，其目的是有效控制异体细胞输注可能引发GVHD和HVGD等免疫排斥反应，从而提高安全性和长期有效性。另外，从产业界的角度来看，iPSC衍生细胞疗法的应用，在保证技术创新的同时，更多面临的是工艺规模及质控方面的挑战。”

除了iPSC衍生的细胞治疗最近发展迅速外，再生医学其它领域的发展也日新月异。例如华卫恒源就致力于从再生医学的角度为免疫排斥和男性不育研发创新解决方案，拥有多项再生医学定向分化技术发明专利。此外，华卫恒源还在国际上首次实现人源免疫豁免Sertoli细胞的规模化制备。

对此，华卫恒源CEO梁健霖博士表示：“理论上Sertoli细胞本身缺乏增殖性，所以基本上不具备产业化能力。但是目前我们通过细胞体外诱导技术可以实现Sertoli细胞的大规模制备。我们的成果也因此申请了专利。起初，我们是由ES细胞诱导分化到Sertoli细胞。但是考虑到成本等问题，与ESC细胞有着类似功能的iPSC，或许更容易帮助我们实现产业化。

“此外，我们选择的适应症也略有不同。在细胞治疗领域，大家普遍集中于血液瘤和实体瘤药物的开发。我们所瞄准的则是男性无精症、糖尿病移植治疗、自身免疫病等领域。例如类风湿关节炎，目前治疗它的药物不可避免会干扰全身的免疫系统，但是利用Sertoli细胞，我们可以实现副作用更少的局部免疫豁免治疗，跟传统药物相比具有非常独特的优势。对于糖尿病的细胞移植治疗，我们通过细胞免疫豁免保护的方式实现功能细胞的长期稳定存活并发挥功能。”

不管是iPSC、MSC还是其它细胞治疗，我们都需要源头的上游材料与设备供应商。

华龛生物作为一家细胞药物生产制备和药剂开发商，其联合创始人＆CEO刘伟博士表示：“华龛生物是一家创新性细胞规模化制备工艺开发和产品公司，可为细胞药物研发企业提供基于3D细胞微载体技术的工业级培养制备方案。我们建立团队大概是2010年，那个时候国内对于细胞治疗还处在早期研究阶段，大家对于细胞是否能成药还处于未知的状态，于是我们考虑先做一个相关的药物递送载体。

“发展到2014年，虽然当时还没有细胞治疗产品上市，但是我们已经看到细胞在生产病毒、药物筛选等领域有很大的作用。我们的想法也逐步调整为开发原始创新工艺，打破国外垄断，从解决体内递送问题转变为解决体外培养问题。之后大概用了三年的时间，我们解决了细胞体外培养的规模化、成本、稳定性、一致性等一系列问题。

“2018年，公司正式由清华大学科研团队发起创办，核心技术源于清华大学成果转化。其中，我们的3D FloTrix细胞微载片系列产品是全球首创的、可实现细胞药物工业级规模培养扩增的整体工艺解决方案，同时也是全球创新的可装载干细胞的注射型药物辅料产品。目前我们公司已实现GMP级别批量化生产及稳定销售，已获得千万元产品订单。这些进步都源自于我们从始至终的初心：原始工艺的开拓与创新。”

从上游材料与设备研发供应商过渡到下游的产品使用方。梁健霖博士认为：“我们比较看重他们递送的功能，这可以解决一些安全稳定相关的问题。另外，我们也期待他们开发出iPSC或者是ESC的自动化培养相关的方案和设备。”

戴卫国博士认为：“这其中有两个比较重要的方面需要我们去考量。第一是和监管部门沟通最终获得批准，因为在推进上游材料与设备国产化替代的产业化进程中，一旦我们选择使用新的国产产品，考虑到工艺变更上的复杂性，后期就基本不会改变。所以公司必须提早和监管就应用这些创新材料或设备沟通，尽早获得监管部门的反馈，为最终批准做准备。

“第二是随着发展，这些设备以及材料供应商也应不断进行优化，这样才能不断为下游的细胞研发解决问题、提供价值。创新必须围绕增加价值而进行，同时和监管部门的沟通非常重要，因为所有医药产品都需要监管部门批准。”

整个iPSC乃至整个细胞治疗产业都是一个新领域，作为企业在创新的过程中总会遇到一些困难去挑战。

对此，刘伟博士表示：“对于上游企业来讲，原始工艺的创新对于下游细胞治疗产品的产业化十分关键。在细胞药物开发领域，上游企业的原始工艺将会对下游企业的细胞治疗产品带来成本、一致性、安全性、国外垄断卡脖子等一系类重要影响。只有坚持上游工艺的原始创新，才可打破国外垄断，逐步打出国际版图，实现‘in China for global’的愿景。

“基于此，我们研发了3D FloTrix细胞微载片系列产品。目前，我们已与多家细胞治疗IND许可企业及新药申报企业签署战略合作协议，其中已有多家细胞药物研发企业利用我们的3D细胞规模化生产‘智造’工艺进行细胞药物的中检院复核检验及IND申报工作，共同推进细胞治疗新药领域的产业化发展。”

梁健霖博士表示：“虽然各行各业都特别支持创新，但是在实际的产业化过程中，过于颠覆性的技术创新从某种程度上也会是一种阻碍。由于国内外往往缺少可以参考的经验和案例，在实际推进过程中可能要克服更多的困难和挑战。比如说我们实用的技术既囊括了干细胞技术，也有基因编辑技术，我们不仅需要遵循干细胞技术的相关法律法规，也要遵循基因编辑相关的法律法规。

“由于没有可参考的例子，所以我们一开始设计工艺时就咨询了许多专家，从细胞来源、细胞改造、递送工具一直到后期的工艺验证，进行了多方的意见整合。今年8月份发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，虽然只是一个指导原则，但是对于我们创新企业来说也终于是有法可依。”

戴卫国博士补充道：“其实大部分企业都愿意开展原创新，做First in Class。同时我们也看到也有许多企业更倾向于做已经有示范标准的创新。因为理论上来讲，有创新就有可能有失败，所以这些企业都会考虑到成本问题。其次，当大家都处于创新前沿的时候，团队的稳定性和执行力也尤其重要。最后需要更科学的监管政策，我们也需要在监管条例上有更多的改革来指导及支持近几年涌现出的新型治疗产品及方法例如iPSC衍生细胞治疗产品。

“不管是从创新环境、团队队伍还是监管政策，虽然目前在中国做到更多真正意义上的首创还需要进一步努力，但是如果我们回头看过去的5年或者是10年，目前的环境比之当时已经有了显著的改善。可以说现在是做医药创新地最好时期。随着医药创新生态链的不断加强及完善，未来医药产业也将会不断地创新和发展。”

从上游材料来看，中国传统医疗行业几乎大部分原材料以及设备都是国外垄断的情况。但是自从疫情以来，许多企业认识到国产化替代的重要性。对于细胞治疗这种全新的领域，从长远的发展角度来看，国产化更加重要。哪怕是对于某一个极其细微的环节，中国做到了领先，就有可能解决一些被进口产品卡脖子的难题。

从下游细胞治疗产品来看，通用型现货型的细胞治疗产品是未来细胞治疗发展的重要趋势之一。目前的个性化治疗，存在制备周期长和产品成本高的问题，无法达到量产。通用型现货型产品的免疫排斥也是一个比较重要的问题，不同企业选择了不同途径去解决这个问题，比如说通过敲除某些基因来改变细胞自身的免疫原性，但是这些基因虽然在目前的认知下对于人体似乎没有用处，但是到底在未来是否有用，我们不得而知，所以应用通用型现货型的细胞治疗产品，也许最可行的方法是建立一个超级供者库。

整体来说，不管我们从机制上、靶点上的创新，还是上游各种供应链的创新，乃至整个产业里各种微小的创新，都对整个产业的发展有一定的推动。大家常说21世纪是生命科学的世纪，目前各种生物医药创新企业也的确遍地开花。对于未来，整个创新产业链还需要多方协调，才能形成合力，更高效地去推动产业的发展。