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在“心脏病的最后战场”,因诺生物的创新发现能否为心衰患者带来新的曙光?

作者:陈宣合 2021-09-27 08:00

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心力衰竭是全球范围内尚未被攻克的疾病领域,也被称为“心脏病最后的战场”。心衰的发病率和致死率都极高,并且预后不良。据统计,心衰在70-80岁人群中的患病率高达20%,50%的患者在确诊后5年内死亡。随着我国步入人口老龄化国家阵列,心衰患者还将会进一步地增长。

 

然而,目前心衰领域缺乏真正有效的治疗手段。针对终末心衰,最有效的治疗手段为心脏移植,但供体往往严重不足,这为国家社会带来了沉重的负担。据统计,心衰患者平均每年住院2.4次,全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元,其中住院费用占治疗费用的60%-70%。在美国,整体医疗费用占比第一位的疾病就是心衰。

 

目前,针对心衰的最新药物治疗主要作用于心脏失代偿后的下游通路,例如以利尿、强心、扩血管等手段在一定程度上改善患者的心衰症状,减轻病变心脏的工作负荷。但这些治疗方案对于修复受损心肌、逆转心脏重构的作用十分有限,仅仅能挽救还未死去的心肌细胞。对于患者来讲,仍然不可避免最终心脏的彻底衰竭,及随之诱发的各脏器衰竭和死亡。那么,能否实现对心脏缺血损伤组织的修复呢?

 

美国毒理学院院士康裕建教授在上世纪90年初的一次偶然实验发现,叩开了一扇治疗心衰患者的新大门。这一项持续长达30年的全新研究奠定了因诺生物成立的基础。

 

靶向调控基因表达,调动心脏自我修复

 

因诺生物成立于2014年,是一家通过靶向调控基因表达,调动心脏自我修复,逆转病理性心肌肥大、心肌纤维化以治疗心脏疾病的新药研发公司。该司的核心技术在于通过促进损伤区域HIF-1介导的血管新生,重塑组织微环境并释放损伤信号,进而调动自体干细胞归巢到受损心肌组织诱导心肌再生,最终改善衰竭心脏的结构和功能。通过“重建组织损伤信号系统,调动机体内在的修复能力”,从而达到机体对缺血损伤组织自主再生修复的治疗目的。

 

康裕建教授团队通过研究发现,铜离子与心肌细胞修复间的相关性与低氧诱导因子(HIF-1)相关。HIF-1是机体应对缺血缺氧的上游调控元件,其发现者在2019年获得诺贝尔生理学或医学奖。HIF-1能通过促进血管新生、促红细胞生成EPO,减低缺血、缺氧损伤程度,募集干细胞等多种机制有效改善供血,从而修复受损心肌。

 

因诺生物通过利用低剂量的INL 1(盐酸曲恩汀)作为铜离子的载体,向心肌靶向补铜,从而促进HIF-1的表达(创新作用机制)。此前,INL1获批的应用是和铜结合把代谢障碍造成的血液里过多的铜离子排出。如果一旦验证INL 1确实对心衰患者确实有效,那么康教授团队的这一发现将是革命性的。

 

INL 1已获FDA及NMPA临床批件,在全球开展多中心IIa期临床试验

 

基于巨大的治疗前景,INL 1 已经陆续获得美国FDA IND批件以及国家药品监督管理局NMPA临床批件,在中美24个顶尖心衰中心进行中美双报的全球多中心IIa期临床试验——TRACER-HF研究。

 

该研究的全球主要研究者是美国哈佛大学的James Louis Januzzi教授;中国的主要研究者是国家卫生健康委心血管药物临床研究重点实验室主任、中国医师协会心力衰竭专业委员会主任委员、中国医学科学院阜外心血管病医院张健教授;国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会秘书长、中国医师协会心力衰竭专业委员会总干事、中国医学科学院阜外心血管病医院张宇辉教授;中国医师协会心力衰竭专业委员会常委、国家心血管病中心高血压专病医联体副理事长兼甘肃中心主任、兰州大学第二医院余静教授。

 

今年7月下旬,因诺生物宣布,有关于在“心力衰竭和射血分数降低患者中评价INL1效果的随机化、双盲、安慰剂对照全球多中心IIa期注册临床研究(TRACER-HF研究)”已在中美两国全面展开。继美国多家研究中心入组病人之后,首位中国患者近日在兰州大学第二医院成功入组,并顺利完成首次给药。因诺生物创始人&COO陈晓忠向动脉网透露,初步的II期临床人体数据显示出符合预期的显著疗效结果,预示着INL1的疗效可能优于现有所有标准心衰治疗,成为一款革命性的,创新机制的突破性治疗药物。

 

接下来,在中国区,TRACER-HF 研究将在包括中国医学科学院阜外心血管病医院、四川大学华西医院、北京大学第一医院等11家顶尖的心力衰竭临床研究中心落地。

 

除了开展INL 1针对射血分数降低型的心力衰竭(Heart Failure with reduced Ejection Fraction,HFrEF)适应症的临床试验之外,因诺生物还得到FDA允许,可以对所有心脏相关的疾病进行探索性的临床试验,以探寻INL 1在包括解决心肌纤维化、心肌病理性肥大等临床目前难以解决的致死性心脏疾病的更多可能。

 

此外,因诺生物还分别进行了一款针对急性心梗的药物开发以及一款生物标志物产品的研究,与现有开发管线形成协同效应。

 

大咖云集,创始人30多年的优质科研成果沉淀

 

因诺生物创始人&CEO康裕建博士在学术界有极高的影响力。他不仅是美国毒理科学院院士,国际再生医生研究与应用联盟主席(RMRACC),他还是美国“Albert Nelson Marquis”终身成就奖获得者、美国路易斯维尔大学终身教授/杰出学者。康教授曾承担多项科技部973,863项目以及国家自然科学基金委重点项目和重大计划,被爱思唯尔 (Elsevier)学术评估为 “中国高被引学者”。

 

靶向调控基因表达以调动心脏自我修复,逆转病理性心肌肥大、心肌纤维化问题的创新作用机制,是康教授团队在心衰领域的重磅发现。因诺生物的创立之基,是康教授团队30多年来优秀科研成果的积淀和转化。

 

因诺生物创始人&COO陈晓忠是医生背景出身,早年在做过脊柱外科医生。早期临床一线的经历让他对患者的临床需求有很深切的了解。同时,在产业也摸爬滚打多年的他,对于市场的判断有非常敏锐的商业嗅觉,以及丰富的并购、新药研发与生产、新药申报、新产品认证经验。

 

陈晓忠曾任德国Woerwag Pharma GmbH & Co. KG中国区总经理、中国华润医药集团有限公司投资总监等多个高级管理职位,在人才团队的高效建设与有效管理方面,他很是得心应手。

 

因诺生物副总裁李刚博士是美国约翰霍普金斯大学公共卫生学博士(DrPH Candidate),中国人民大学MBA,曾就职于强生、辉瑞、诺华等知名跨国药企及国内大型上市公司伊利集团,先后担任销售、市场营销、医学、市场准入与政府事务、研发等多部门主要领导岗位,曾经主导和参与了多款重磅药物成功上市和进入国家医保目录,在营养成分研究、新产品开发、开展随机对照临床试验方面经验丰富。

 

在伊利任职期间,李刚博士领导创建了“伊利母婴营养研究院”;在诺华任职期间,李刚博士带领了诺华心血管团队的战略转型,是负责推动心衰明星药物诺欣妥®(沙库巴曲缬沙坦钠片)在中国上市的关键成员。

 

因诺生物的全球多中心临床研究顾问团队同样大咖云集,包括英国前心衰协会主席Dr. John Cleland、杜克大学心脏研究中心主任Dr. Gary Michael Felker、美国著名心衰,糖尿病心脏病专家Dr. Javed Butler以及国家心血管病临床医学研究中心副主任,中国医师协会心力衰竭专业委员会主任委员Dr. Jian Zhang等。

    

ESC2021(欧洲心脏病学会)年会于2021年8月27日公布了EMPEROR-Preserved研究结果,终结了没有药物能在RCT(随机对照试验)中明确改善HFpEF预后的历史,该研究同步在著名医学期刊新英格兰医学杂志发表,其中并列第一作者Javed Butter教授, 以及James.L.Januzzi教授、张健教授都是因诺生物顾问团队成员。

 

在EMPEROR-Reduced重磅研究结果公布之后,在《欧洲心力衰竭杂志》上对EMPEROR-Reduced研究设计基本原理进行了介绍,提到:“SGLT2抑制剂对心衰患者远期预后的作用,并不能被“SGLT2抑制剂传统的利尿和降糖作用机制进行解释”。Shruti S Joshi,2021年在著名期刊《英国医学杂志》 BMJ上发表的综述认为:“SGLT2的非传统作用机制如上调低氧诱导因子HIF-1的表达等可能是改善心衰预后的真正原因。”而这正是因诺生物INL1治疗心衰的核心作用机制。相较SGLT2抑制剂,INL1有更直接和强大的药理作用,预示着可能带来更优的临床效果。

 

写在最后

 

不知不觉,因诺生物已经成长了7个“春夏秋冬”。

 

团队在不断扩张,公司在不断发展,管线在不断推进,唯一不变的,是核心团队想为具有巨大未满足临床需求的心衰领域做出一些实实在在贡献的初心。随着INL 1临床试验的顺利推进以及可喜临床数据的获得,因诺团队离当初的理想越来越近。

 

每一天可能都会经受无数的困难与考验,常人很难扛住创业的高压——很多人都道“创业苦”,也在情理之中。但陈晓忠不这么认为,他更愿意将创业看成一种磨练心灵的旅程,而旅程的终点,则是希望为患者开发出真正解决临床问题的药物。

 

“所以,对临床结果,我并没有太多的患得患失的心态。对于研发药物这件事,我认为只要认准方向,并努力去做,其余都不那么重要。一款药如果本身极具价值,相信它最终都会成功出世。”陈晓忠说道。


作为因诺生物背后的投资方,隆门资本创始合伙人王海宁表达了他对于因诺生物所处赛道的认可以及公司未来发展的希冀:“心衰是现代医学一直未能有效突破的慢性病,因诺也是我们投的为数不多的小分子新药研发企业。参与因诺A轮投资的时候,我们看到其非常深度的机制研究和优异的动物数据。虽然我们也明白,这距离临床有效和获批还有很长的路。但在心衰这个领域,HIF-1这个令人振奋的新通路,我们还是愿意冒一些风险,期待INL1的临床能够给我们一个惊喜。”


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隆门资本是医药行业的专业创投机构,专注在医药生物创新方向的早期和成长期投资。团队成员具备医学、药学、生物学、金融学复合教育背景,并有多年医药创投及产业经验。自2017年成立至今,隆门资本已投资了30多家医药创新企业,管理规模近30亿元。

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