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双星闪耀ESMO,乐普生物奏华章

作者:动脉网 2021-09-14 14:03

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编者按:本文转载自中国医学论坛报今日肿瘤,动脉网获授权转载。


9月16~21日,万众期待的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会即将线上盛大召开。金秋九月正是收获之际,全球肿瘤学界专家学者云端相聚,共议前沿新知,共话学术发展,共商未来大计。作为近年来的研究热点之一,ADC类药物的临床研究开展得如火如荼,承载着领域新希望的“魔术子弹”在本届ESMO年会上再展实力。由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和同济大学附属东方医院李进教授分别领衔的探索MRG003和MRG002的I期临床研究同时入选ESMO ePoster,在世界舞台展示了中国实力,奏响了乐普生物华章。

 

创新突破,靶向EGFR的MRG003治疗晚期实体瘤疗效初显


MRG003是由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc链接体偶联而成的ADC,是创新性靶向EGFR的ADC类药物。EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一,其在细胞生长、发育和分化过程中发挥着重要作用。研究显示,多种实体瘤中均有EGFR高表达,EGFR单抗可特异性结合EGFR受体,从而阻断EGFR与其配体的结合,发挥抗肿瘤作用。为进一步提高疗效,MRG003应运而生。


FIH(First-in-human) Phase I dose escalation and dose expansion study of anti-EGFR ADC MRG003 in patients with advanced solid tumors


这项由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的多中心、开放标签、剂量递增和扩展的I期临床研究,探索了MRG003治疗晚期实体瘤患者的安全性和初步有效性。Ia部分设计为“3+3”剂量爬坡试验,晚期实体瘤患者接受每3周一次、最多8个周期的MRG003治疗,治疗起始剂量为0.1 mg/kg,随后递增为0.3、0.6、1.0、1.5、2.0和2.5 mg/kg。Ib扩展试验探索每3周一次、2.5 mg/kg 剂量下MRG003治疗多线经治、晚期/转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、鼻咽癌(NPC)和结直肠癌(CRC)患者的安全性、剂量限制性毒性(DLT)和抗肿瘤活性。每6周进行一次评估。


Ia剂量爬坡试验纳入了22例未知EGFR状态的实体瘤患者,中位年龄为56.5岁。Ib扩展试验纳入了39例经免疫组化(IHC)确认为EGFR阳性(12例CRC、13例SCCHN和 14例NPC)的实体瘤患者,中位年龄为52岁。患者的平均经治线数为3(1-6)。确认的Ib RP2D(II期临床研究推荐剂量)为2.5 mg/kg。安全性方面,≥20%的患者常见的治疗相关不良事件(TRAE)有皮疹,AST升高,脱发,食欲下降,ALT升高,瘙痒,肌肉痛,乏力、发热和白细胞计数减少。14例患者发生了≥3级的TRAE,这些患者均在2.5 mg/kg治疗队列中。


疗效方面,18例Ia患者(18/22)进行了疗效评估,客观缓解率(ORR)为6%,疾病控制率(DCR)为33%。在27例进行疗效评估的Ib患者(27/39)中,最佳客观反应(BOR)包括11例部分缓解(PR,8例确认)和9例疾病稳定(SD),ORR为30%,DCR为63%。其中SCCHN患者的ORR为40%,DCR为80%,NPC患者的ORR为44%,DCR为78%。Ib扩展试验已完成患者的纳入工作,目前正在进行患者的随访。


结论:这项I期临床研究显示了MRG003在多线治疗后晚期实体瘤(包括NPC和SCCHN)患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。综合分析后研究者认为相对于2.5 mg/kg,2.0 mg/kg可能是更安全可耐受的MRG003治疗剂量,未来将在II期临床试验中进一步探索2.0 mg/kg MRG003的疗效和安全性。

 

花开两朵,MRG002治疗HER2阳性晚期实体瘤深耕前行


MRG002由糖型优化的曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与MMAE偶联而成,曲妥珠单抗可与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合,内化并释放细胞毒有效载荷MMAE,有效抑制微管蛋白聚合,从而干扰有丝分裂等微管相关功能,发挥杀伤肿瘤细胞的作用。


FIH(First-in-human) Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors


由同济大学附属东方医院李进教授牵头的这项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的I期临床研究旨在评估MRG002治疗HER2阳性晚期/转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。Ia部分设计为“3+3”剂量爬坡试验,起始剂量为0.3 mg/kg,随后递增为0.6、1.2、1.8、2.2、2.6和3.0 mg/kg;Ib扩展试验探索每3周一次、2.6 mg/kg剂量下MRG002治疗多线经治、晚期/转移性乳腺癌、胃癌等HER2阳性实体瘤患者的安全性、剂量限制性毒性(DLT)和抗肿瘤活性。每2个周期进行一次评估。


Ia阶段共纳入25例HER2阳性晚期/转移性实体瘤患者(19例乳腺癌、3例唾液腺癌、2例胃癌、1例结直肠癌),确定了MRG002治疗的最大耐受剂量(MTD)和RP2D。患者的中位年龄为53(30-66)岁,中位治疗线数为5(1-11),接受每3周一次、最多8个周期的MRG002治疗。安全性方面,≥20%常见的TRAE有中性粒细胞计数减少,AST升高,白细胞计数减少,乳酸脱氢酶升高,脱发,CPK升高,ALT升高,甘油三酯升高,胆固醇升高,GGT升高,食欲下降和感觉减退。不良事件多为轻至中度。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少和甘油三酯升高各3例。6例患者发生了治疗相关严重不良事件(SAE),包括GGT升高,AST/ALT升高,中性粒细胞计数减少,LEVF减少,疲劳和周围神经病变。


疗效方面,在至少进行过一次肿瘤评估的21例患者中,9例评估为PR(43%),8例为SD(38%),4例为疾病进展(PD,19%)。研究者评估的ORR为43%,DCR为81%。其中,16例HER2阳性乳腺癌患者的疗效评估为8例PR,5例SD,ORR为50%(8/16),DCR为81%(13/16)。3.0 mg/kg治疗剂量下发生了2例DLT,包括LVEF降低和CPK升高。因此,最终确认的RP2D为2.6 mg/kg,目前评估该剂量下MRG002疗效和安全性的Ib扩展试验正在积极开展中。


结论:MRG002的剂量递增试验显示了其在HER2阳性实体瘤(乳腺癌、胃癌等)患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性,II期临床研究将继续前行探索。


喜讯连连,在9月25~29日即将召开的第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会上,李进教授将在大会主旨报告专场详述该研究进展,而解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授将在创新专场带来新型抗体偶联物(MRG002-ADC)治疗HER2低表达晚期乳腺癌的多中心II期研究的主题报告。我们拭目以待!

 

小结


此次,两项ADC药物的I期临床研究在ESMO大会展示了可控的安全性和良好的抗肿瘤活性,振奋人心的数据再次证实了ADC药物的临床应用前景。期待更多临床研究结果的发布,为EGFR阳性、HER2阳性实体瘤患者提供治疗新选择!

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