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【思享会实录】干细胞政策明晰化,iPSC产业将如何乘风起航?

作者:周秋寒 2021-09-02 19:00

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近年来,世界范围的干细胞应用研究为解决许多难治性疾病问题提供了新的治疗机遇,并且已在组织修复、基因治疗、自身免疫性疾病、神经变性性疾病、肿瘤等多种适应症领域中开展临床研究,部分产品已获批上市,国内干细胞产品临床研究数量也不断攀高。

 

2021年8月17日,CDE发布《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》;此前在2020年8月24日,CDE发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》(以下统称征求意见稿)。政策的逐步完善让iPSC药品研究与临床试验的法律法规逐渐明晰化。这是否代表着CDE释放出利好iPSC领域的信号?

 

8月31日,动脉新医药围绕CDE 8月发布的相关技术指导原则,联合艾尔普再生医学、士泽生物、中盛溯源、君联资本,以相关指导原则为契机,聚集界内人士一起研讨,且看iPSC赛道如何乘风破浪。

 

以下是部分摘录内容:


iPSC政策明晰化,释放利好?


一个行业从没有监管到有监管,这肯定是一个非常好的信号。

 

近年来,国家相关政策不断发布,对于细胞治疗行业起着巨大的推动作用,同时它也避免了细胞治疗行业临床转化不规范化的使用。新发布的指导原则,以及此前发布的一系列相关政策,会为iPSC产业发展带来哪些影响,各企业创始人各自表达了自己的看法。

 

艾尔普再生医学创始人&CEO王嘉显博士表示:“与之前细胞相关的指导原则相比,2017年发布的细胞治疗研究与评价指导原则是一个原则性的文件,目前的指导原则对于iPSC有更加切实的指导意义,对于企业在解决细胞治疗产品报批、审批过程中遇到的待解决的药学问题能够给出更详尽的意见。”


中盛溯源联合创始人张颖博士表示:“从整体来看,指导原则提到的领域覆盖了间充质干细胞(MSC)、造血干细胞(包括基因编辑的造血干细胞)以及PSC来源的细胞产品等。但由于涵盖范围太全,所以本次的指导原则只是对于整个行业提出了一些基本的要求,包括建库、原料细胞的采集、产品质控、研究、工艺开发以及质量研究等。而各家企业产品具体的细胞特性又有所不同,这也为企业提供了一个跟监管部门去详尽探讨相关法规的好机会。


同时,指导原则也提出了未来需要解决的一些问题,包括:基因组稳定性,目前对于发生不同代谢细胞或多能干细胞,和我们相应分化得到的细胞之间的基因组水平上,其中存在的差异的评价方法和评判指标是不确定的。另一个方面,则是多能干细胞细胞产品的非预期分化,包括在体外和体内的非预期分化问题。以及多能干细胞来源的细胞产品的多样性,与此相对应的方法目前在全球范围内都还处于开发阶段。这也需要国内的创新型企业在这方面做出关于国际发表者的研究以及更全面的研究。”

 

士泽生物联合创始人&CTO颜丕熙博士表示:“对于未来iPSC发展领域的影响,新发布的指导原则可以有效促进干细胞产业的健康发展。结合去年的临床试验相关征求意见稿,可以看到干细胞在整个行业从细胞药物研发转化到临床应用的药物全流程,基本形成了一系列明确的法规依据。指导原则也对行业起到了助推作用,一定程度上提高了行业门槛和监管力度,起到了行业内洗牌的作用,让拥有核心技术专利的企业赢得了快速发展期,同时也让整个行业的整体规范化有了提升。”

 

未来,也许还会有第二稿第三稿,甚至有可能针对iPSC来源的不同类别的细胞种类的稿件。随着行业不断发展,甚至有可能细分到适应症层面上进行指导原则的制定和发布。


日美目前领跑,中国正在赶超


相较于中国近几年不断出台细胞治疗领域的政策,国外早已有一些产品进入临床,而国内目前在iPSC领域还暂无产品进入临床,几位业内人士也就各自所关注的领域分享了全球发展的现状。

 

艾尔普关注的领域是心脏细胞再生,王嘉显博士表示:“心脏再生分为内源性再生和外源性再生,大约几年前哈佛大学医学院心肌干细胞事件为这一领域的发展方向起到了去伪存真的效果,彻底为心脏内源性再生画上了一个句号。

 

“因此,目前国际上还在研发这一领域的基本都是使用的外源性心肌细胞。也就是常说的使用iPSC来源的再生的心肌细胞去进行治疗。目前对于行业整体而言,以前端科研发展较为快速,但由于心脏再生治疗的特殊性,目前也存在着一些问题:

 

首先是如何去再生出足够数量的符合标准的心肌细胞,这是第一个要关注与克服的点;其次是如何解决细胞递送的问题,不管是对于血液瘤、心脏还是神经系统来说,递送都是一个难题;再而是心脏细胞的宿主整合问题最后是如何去解决细胞能够与宿主心脏形成电生理的耦联问题。

 

“基于以上四大维度的综合考量,总体来说心脏再生行业壁垒较高。目前日本处于靠前的梯队。除此之外,其它国家如美国、法国等也都有心脏再生领域的研究,但大都是以科研院校的方式进行研发而非产业化。”

 

张颖博士则就免疫细胞领域发表了一些讲话:“PSC来源的NK细胞和T细胞在最近几年发展迅速,原因很大在于它提供了一个可以即取即用型的产品,能够极大降低肿瘤免疫治疗的成本,形成一种提前生产、储备,具有可预期的疗效的免疫细胞治疗产品。

 

“目前,在这一领域发展比较前沿的是美国、日本以及澳大利亚。美国主要包括三家企业,分别是Fate、Shoreline和Century。其中Fate最早在2018年就有一个NK细胞产品获得了IND的临床许可。整体而言,从各家公司逐渐发展到临床的产品来看,从PSC诱导分化得到NK细胞的道路从技术路径上已经走通。

 

但是从PSC来源的细胞到最后的细胞治疗产品其实涉及到两个产品的生产。第一个产品是PSC本身,PSC因为重编程、培养方法以及供者之间的不同,会导致不同细胞株存在差异。第二个产品则是最后的细胞产品,这是在PSC的CMC上叠加了一个分化细胞的CMC,不同企业或机构最后生产出的细胞产品性状很大可能大不相同。

 

“我认为,大家也许会在未来一段时间之内将研发的重点集中在iPSC来源的细胞治疗的功能陈述以及有效性模型的增值潜能上;以及如何规范基于PSC衍生的细胞治疗产品工艺的稳定性,也是我们应该关注的问题。”

 

颜丕熙博士最后对神经领域发表了看法:“首先从政策层面来看,日本作为iPSC发源地,将细胞治疗作为一个再生医疗类的制品,在确定安全性的基础上,目前发展得较为靠前。美国在细胞治疗领域则已经形成了比较完善的法规监管框架,加速了他们细胞药物生态转化的速度。

 

“就士泽而言,神经分化领域是我们重点发展的板块。神经分化是指iPSC向不同谱系或者特定的细胞亚群去分化。在分化方向上,神经相对来说研究时间较长,前期也有了许多扎实的积累。在这一领域目前比较有代表性的企业是美国的BlueRock以及日本的京都大学,他们是通过分化为特定神经细胞的方式,得到特定的神经元细胞以治疗帕金森病。但在安全性数据等方面,这些企业和机构还有待公开。目前,士泽生物在这方面也在逐步的积累。

 

“但是,这一产业在高速发展的同时也面临着很多问题。比如产业下游临床转化及规模化生产。可能需要后期临床数据的积累,在一定程度上反过来提升细胞的质量以及优化细胞的工艺,促进行业的发展。此外,还有整个行业上下游的转化问题,包括原辅料的供应、设备自动化等各方面的提高,才能保证整个干细胞治疗领域长期稳健地发展。”

 

虽然iPSC在临床赛道的进度上是美国和日本发展较快,但目前全球都还整体处于一个早期的研发阶段,尚无临床产品获批上市。而此次的政策也并不只是针对iPSC,包括其它干细胞领域,比如MSC领域也有一定的影响。

 

对此,君联资本投资副总裁王昊天博士表示:“MSC赛道其实是干细胞赛道中的一个亚赛道。传统意义上,MSC是指来自中胚层分化的一大类细胞。这类细胞不仅可以来自于ES细胞或者iPSC细胞,也可以来自于很多的人的成体细胞。该类细胞的好处在于可以来自于人的成体细胞,使得整个生产工艺流程变得相对容易。

 

“在过去,我们看到关于骨关节炎、ARDS、急性肝衰、移除抗宿主免疫排斥等多个领域基于MSC的研究,都有着不错的疗效。这也为目前iPSC领域的发展起到了一个正向的积极鼓舞。未来,我们也会持续关注MSC这一领域。同时考虑到批间稳定性等原因,基于iPSC或者ES来源的MSC细胞产品,也是我们所看好的方向。”


iPSC相较于整个细胞治疗:门槛高、工艺复杂、谨慎乐观


虽然近几年iPSC发展迅猛,各类政策纷纷出台,各国研发纷纷开展,但是它在整个大的细胞治疗领域中又有着自己核心的不同。

 

从国内发展来看,颜丕熙博士表示:“其实国内对于iPSC的真正接受是从近几年才开始。但是iPSC的研究门槛较高、工艺较为复杂、培养周期较长,在药学研究方面,原始阶段涉及的内容较多。所以目前出台的指导原则中的质量标准,只是一个门槛级别的标准,对于整个iPSC在药学质量上的提高还需要行业内共同的努力。”

 

从它与CAR-T、MSC的不同之处来看,张颖博士表示:“PSC涉及到了两个细胞产品CMC的开发、多能性的评价、在相应产品中的残留方法的开发和验证、产品的遗传稳定性等,与其它细胞治疗都有所不同。但是在微生物安全、内外源病毒因子以及细胞在制剂和原液方面的研究上,这些与其它细胞治疗的标准是一致的。”

 

从目前的iPSC龙头Fate来看,王昊天博士表示:“Fate的产品进入临床,在一定程度上点燃了中国iPSC赛道的研发热情。但光鲜的背面也存在着漫长的等待和积累。Fate至今已创办了十几年,在成立大概10年的时候才完成了第一个FDA的审批,所以大众的乐观应该保持适当的谨慎,原因有二:

 

第一是因为Fate目前所展示的临床数据全都是用药之后的最佳疗效数据。但是在真正的肿瘤患者中,我们需要去观察的是患者能否长期维持疗效,还需要等待Fate在这一方面公布更多的数据。

 

第二个原因是从Fate的数据中显示,不除外部分患者在出现缓解后再次发生疾病进展的情况,原因可能来自于NK细胞的体内生存或作用时间较短所致。当NK细胞是来自于某一单一的主细胞系是,可能会再输注后发生一定的免疫排斥反应。目前各相关公司都在着手解决这一问题,其中尝试的措施包括建立iPSC的超级供者库或通用细胞系,以期待降低iPSC的免疫原性问题。”

 

所以,iPSC虽然是一个令人兴奋的赛道,但是我们也应该保持一种谨慎的乐观,去全面理智的看待它。


细胞治疗产业:国产化道路是价格降低的有效途径


但是从iPSC、MSC、CAR细胞治疗以及其它生物制药所需要使用到的上游耗材(包括一次性设备、填料、袋子等)来看,又衍生出另一股生物制药整套解决方案的国产化浪潮。

 

虽然目前整个干细胞行业似乎是欧美的发展要比中国更快一些,但是以长期发展的角度去看,相比于10年前的大分子抗体发展的情况,目前在整个干细胞领域,中国和欧美的差距其实并不大。相应的,在设备材料国产化方面,目前全球的上游产业都还处于初期阶段,设备以及材料的成熟度等都还处于一个打磨阶段,希望未来有更多更高效与成熟的技术出现。”王昊天博士说道。

 

整个行业都处于初期,国产化供应能否取代进口供应,这其中有很大的机遇。而发展国产化也势在必行,原因有三。

 

首先,张颖博士认为:“出于未来产业的安全性以及原材料在申报时候的审计以及产品的批次稳定性考虑,国产化的材料可以提供更多的便利。”

 

颜丕熙博士补充说道:“此次发布的指导原则也恰好对原材料的管理更为严格,集中体现在从供应链的审核、使用必要性、合理性、安全性等都进行了多方位的评价。上游供应链的严格化也加速了国产化的高质量发展,同时也提高了国内细胞治疗的国际竞争力。”


其次,药品上游国产化可以保证我们之后的研发不会在原材料方面存在卡脖子难题。特别是在新冠疫情期间,许多药企由于设备和耗材都依赖于国外,导致上游供应链出现了卡脖子的难题,想尽办法从全球各地调货,在成本上耗费人力财力。

 

最后,王嘉显博士认为:“在接下来细胞治疗药物上市的早期几年,中国的细胞治疗很大可能是一个自费市场。而直接面向C端的市场,患者自然就会衡量细胞治疗的性价比问题。从患者最终受益的角度来看,原材料的国产化是能够让细胞治疗的成本以及定价下降的最有效方式,从而让更多的患者受益。”

 

整体而言,随着国产企业在上游材料以及设备等领域的深耕,国内相关的生物制药的批量和产能也将持续增加,在一定程度上也会缩小一些批间差异。随着国产化耗材质量的提升,也间接增加了这个行业的国际竞争力,让中国的生物制药领域从产品端到国际化的可能性加大。


写在最后


大家因为CDE最近发布的指导原则而齐聚一堂,为这个行业的发展各抒己见、分享经验。但是,指导原则只是对行业的一个门槛级要求。最终对于iPSC产品或者是整个细胞治疗产品的评判,还是体现在产品本身的安全和有效性方面,以及在此基础上iPSC治疗产品的收益风险比。

 

而下一个国内iPSC领域的拐点也极有可能出现在中国有iPSC产品第一个正式在国内获批临床试验。第二个拐点则有可能出现在该产品确定性的临床试验的结果的公布。

 

未来,iPSC产业或许会迎来诸多挑战,但挑战的背后代表着机遇。

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