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带领药物“跨越”血脑屏障,Denali能否解决神经退行性疾病领域的递送难题?【Flagship 投资案例】

作者: 陈宣合 2021-08-29 08:00
Denali Therapeutics
http://www.denalitherapeutics.com/
企业数据由 动脉橙 提供支持
生物制药商 | IPO后其它轮次 | 运营中
美国-加利福尼亚州
2024-02-27
融资金额:$5亿
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继今年5月公布小分子LRRK2抑制剂DNL151/BIIB122治疗帕金森病的I/Ib期研究的可喜结果后,美国生物制药公司Denali Therapeutics在近期又传喜讯。

 

该司近期宣布,其在研酶替代疗法DNL310在治疗黏多糖贮积症II型(MPS II,又名亨特综合征)患者的1/2期临床试验中获得积极结果。DNL310(或称ETV:IDS)是一种重组的艾杜糖-2-硫酸酯酶(IDS酶),能够用于穿过血脑屏障,代替行使IDS酶功能。IDS酶能够分解溶酶体中的肝素和硫酸皮胺,从而维持细胞内环境稳定。在黏多糖贮积症II型中,IDS酶的遗传缺陷导致ID酶缺乏或失去活性,无法分解有毒代谢物,导致骨骼、心脏、呼吸系统和大脑的异常。

 

Denali公布的最新结果显示:DNL310不但能够迅速而有效地降低大脑中与疾病相关的生物标志物水平,还表现出改善患者临床症状的初步迹象。基于这一积极结果,Denali计划在明年上半年启动关键性2/3期临床试验。

 

此次获得的又一可喜进展,无疑再次加深了人们对于Denali所开发新型疗法的期待。

 

瞄准神经退行性疾病领域,解决药物的血脑屏障穿透性难题

 

Denali Therapeutics Inc.成立于2015年,总部位于美国旧金山,是一家专注于开发具有血脑屏障穿透性药物分子的公司,旨在发现和开发针对神经退行性疾病患者的药物。该公司也是美国顶级风投Flagship Pioneering参与投资的公司。

 

神经退行性疾病,以特异性神经元的大量丢失为主要特征,是一类进行性发展的致残严重可致死的复杂疾病,可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病。前者主要包括中风(stroke) 、脑损伤( brain injury) ; 后者主要包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病(HD) 、帕金森病(PD) 、阿尔茨海默征(AD)等。

 

随着人口老龄化的加深,神经退行性疾病已变成现代社会严重的医学问题。然而,由于这类疾病发病机制复杂,至今仍未清楚阐明。在治疗神经退行性疾病的过程中,有一个很大的瓶颈在于血脑屏障(BBB)的存在影响了药物在脑部的有效递送,这使得诸多药物难以进入脑中发挥药效。

 

一个硬币有正反两面。本来,血脑屏障(BBB)的存在是为了维持大脑的微环境并保护其免受血液循环中有害物质和病原体的损害,紧密连接的内皮细胞构成了BBB。但也正由于这层致密“保护”的存在,BBB阻止大多数药物在大脑中达到治疗浓度——大脑中大多数治疗性抗体的浓度仅为血液中浓度的0.1%,这对中枢神经系统疾病的药物开发提出了重大挑战。

 

Denali Therapeutics的愿景即为开发出具有血脑屏障穿透性的药物分子,从而解决阻碍脑部疾病治疗的这一瓶颈性难题。

 

Transport Vehicle(TV)平台:带领药物“跨越”血脑屏障

 

Denali Therapeutics的Transport Vehicle(TV)平台是一项专有技术,能够将静脉给药的治疗性生物大分子(例如抗体,酶,蛋白质和寡核苷酸)有效地传递过血脑屏障。

 

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TV技术基于工程化的Fc片段,该片段与BBB上特定的天然转运受体(如运铁蛋白受体)结合,并通过受体介导的胞吞作用传递到大脑。

 

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经过TV技术设计的生物大分子药物能够跨越血脑屏障

(图源:Denali Therapeutics官网)

 

Denali研究表明,在动物模型中,使用TV技术设计的抗体和酶比没有使用该技术的类似抗体和酶的大脑暴露高出10到30倍。改善的药物暴露量并在大脑中广泛分布,进而可能提高治疗效果。TV技术由Denali利用与F-star的合作关系设计和制造。

 

Denali选择了四种与神经退行性疾病病变的效应物有关的特定途径进行药物的开发:

– 神经退化相关基因(突变时导致神经退行性疾病发生的基因)

– 细胞间物质运输障碍

– 神经胶质细胞功能障碍

– 轴突功能退化

 

20余条产品管线,其中5款产品已进入临床研究阶段

 

目前,Denali已经在溶酶体功能途径、神经胶质生物学途径和细胞稳态等途径方向进行了20余条产品管线的布局。其中,共有5款产品进入临床阶段,分别是DNL151、DNL310、DNL788、DNL343和DNL758。

 

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溶酶体功能方向研发管线

 

溶酶体是细胞内的一种细胞器,可以将细胞中有害/无用的蛋白质、核酸、多糖等生物大分子进行分解。当溶酶体发生功能缺陷时,细胞中有害/无用的生物大分子不能被及时分解,身体内环境便会出现紊乱,进而产生疾病。目前,溶酶体的功能缺陷被认为与阿兹海默症、帕金森症等神经退行性疾病相关。和溶酶体功能相关的包括LRRK2蛋白,alpha-Synuclein(Alpha-突触核蛋白,aSyn)等。

 

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在溶酶体功能方向,Denali布局了11条产品管线。基于TV技术进展最快的药物,是针对黏多糖贮积症II型(MPS II,又名亨特综合征)的DNL310。Denali公司首席执行官Ryan Watts博士表示,DNL310是Denali使用血脑屏障转运载体平台开发的主打项目,也是Denali核心科学策略的典型代表。由于文章开头对该药物已经进行过介绍,此处不再赘述。

 

溶酶体功能方向另一款进入临床阶段的产品——DNL151,也是Denali的明星药物。DNL151是一款小分子亮氨酸重复激酶2(LRRK2)抑制剂,在今年5月公布了其治疗帕金森症的I/Ib期研究结果。

 

临床结果显示,在针对健康受试者以及帕金森患者的I/Ib研究中,DNL151治疗明显参与了LRRK2靶点调控及下游生物信号通路,并且可剂量依赖性地降低尿液中的溶酶体脂质BMP(溶酶体功能的生物标志物)水平,这为DNL151改善溶酶体功能提供了外围证据。Denali的I/Ib期数据支持DNL151是潜在的First in class口服疗法,可能减慢帕金森症的疾病进展。

 

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神经胶质细胞方向研发管线

 

人脑包含几种类型的神经胶质细胞。这些细胞在大脑中发挥着各种功能,包括支持神经元健康、修剪神经元突触以及进行免疫监视、免疫反应。有研究表明,以阿兹海默症为代表的神经退行性疾病被认为和患者大脑中的免疫系统紊乱有关。

 

小胶质细胞(Microglia)是中枢神经系统中的免疫细胞。以TREM2为代表的基因在调节小胶质细胞的免疫能力中起到非常重要的作用。公司CMO,Carole Ho在公开声明中表示:“神经胶质细胞功能障碍是神经退化的加速器,把RIPK1抑制剂推向临床试验是Denali寻找治疗ALS和AD新机制的重要一环。”

 

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在神经胶质细胞方向,Denali布局了3条产品管线,其中已经进入临床阶段的产品包括DNL788,一款小分子RIPK1抑制剂,用于治疗阿尔茨海默征、肌肉萎缩性侧面硬化征(ALS)和多发性硬化病(MS)。RIPK1是肿瘤坏死因子受体通路中的关键信号蛋白,是炎症和细胞凋亡的调节剂。大脑中RIPK1通过调节炎症信号通路影响脑神经胶质细胞功能衰退,有望用于治疗阿尔兹海默症、ALS及MS等。

 

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细胞稳态方向研发管线

 

许多神经退行基因会直接改变大脑中的细胞稳态。换而言之,蛋白质、RNA 或代谢稳态的缺陷会导致神经元死亡和神经系统功能障碍。当蛋白质或RNA在人体内的稳态被打破,会导致神经细胞的死亡或神经系统的失调。比如,长期以来,β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein)在人体大脑中的沉淀被认为会导致大脑神经细胞的退化和功能丧失。因此,纠正细胞稳态缺陷的疗法有可能阻止神经退行变性。

 

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在细胞稳态方向,Denali布局了4条产品管线,其中已经进入临床阶段的产品包括DNL343。EIF2B是细胞应激反应的重要调节剂,通过调节EIF2B的活性被证明对许多神经退行性疾病的治疗有效。DNL343是一款小分子药物,旨在通过恢复蛋白质翻译和RNA的代谢来恢复正常的EIF2B功能以减少疾病中发生的细胞稳态障碍。

 

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其他途径

 

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在其他途径,已经进入临床阶段的产品还包括小分子药物DNL758,主要开发适应症包括皮肤红斑狼疮(CLE)和COVID-19。上文我们已经提到,RIPK1是肿瘤坏死因子受体通路中的关键信号蛋白,是炎症和细胞凋亡的调节剂。DNL758也是一款小分子RIPK1抑制剂,主要用于治疗人体自身免疫性疾病,像类风湿性关节炎和皮肤红斑狼疮。

 

三位神经科学界大牛的联合创业,源于在基因泰克的共同任职经历

 

Denali的核心团队有一个非常值得关注的点,那就是大部分成员都来源于罗氏制药集团旗下基因泰克公司(Genenteck)。Denali的三位联合创始人,均有过在基因泰克长期任职的经历。

 

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Denali三位创始人:从左至右分别为 Ryan Watts、Alex Schuth和Marc Tessier-Lavigne

(图源:Denali Therapeutics官网)

 

联合创始人&首席执行官Ryan Watts博士是前基因泰克(Genenteck)神经科学总监。在他任职期间,他带领公司重新进入神经科学领域。Watts实验室专注于癌症和阿尔茨海默征的药物发现,重点是了解人类遗传学指导的神经变性机制,还包括关于如何进行血脑屏障的药物递送的相关研究。

 

目前,Ryan Watts主要负责公司的整体战略执行。在他的的领导下,Denali已将多种治疗帕金森征、阿尔茨海默征和ALS的候选药物推进至临床。

 

联合创始人&首席运营官Alex Schuth博士是前基因泰克技术创新和诊断业务主管。在加入基因泰克之前,Alex博士还曾在美林伦敦的投资银行集团工作,工作内容主要包括股权资本市场交易。目前,Alex Schuth主要负责Denali的投资组合管理、企业发展和法律事务。

 

自2015年以来,Alex博士带领Denali团队建立和推进了从发现阶段到临床开发的广泛治疗药物候选组合,并与学术界和工业界的合作伙伴建立了30多项合作,以加速神经退行性疾病药物的发现和开发。

 

联合创始人&董事会成员Marc Tessier-Lavigne博士在2003年加入基因泰克并成为该司的研究执行副总裁兼首席科学官,指导1,400 余名科学家从事癌症、免疫疾病、传染病和神经退行性疾病的疾病研究和药物发现。2011 年,Tessier-Lavigne 博士成为美国纽约市知名生物医学研究型大学洛克菲勒大学(Rockefeller University) 的校长。

 

三位科学家创始人业务能力极强,均为神经科学界的大牛。在联合创建Denali后,公司在短短的一年多时间就获得近3.5亿美元融资,其中不乏Baillie Gifford、F-Prime Capital Partners、Arch Venture Partners、Flagship Pioneering和the Alaska Permanent Fund等知名投资公司。

 

产品颇受大型药企青睐,合作网络遍布全球

 

Denali的TV技术产品受到各大生物公司的青睐,近3年就有3项总金额超过10亿的重磅交易。

 

与武田(Takeda)的合作是Denali与大型药企达成的第一个合作协议,包括两款利用ATV技术开发的针对阿尔茨海默征的临床前产品,总里程碑金额达到11亿美元。

 

渤健公司(Biogen)与Denali共同开发和推广小分子LRRK2抑制剂DNL151,主要用于治疗帕金森病。此外,渤健还获得选择加入Denali 两个研发项目的权利和两个额外项目的首轮谈判权,总里程碑金额高达30亿美元。

 

赛诺菲(Sanofi)与Denali合作进行多种小分子RIPK1抑制剂药物的开发,用于治疗一系列神经系统疾病和全身炎症性疾病,总里程碑金额为12亿美元。

 

在重磅交易之外,Denali的合作网络遍布全球,与来自学术界、工业界以及患者权益组织的20多个合作伙伴携手,达成了紧密的战略合作关系。

 

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Denali Therapeutics全球合作网络分布(图源:Denali Therapeutics官网)


不忘初心:勇敢攀向德纳里峰峰顶


在Denali招股说明书中的使命愿景一栏,创始团队提到,战胜神经退行性疾病,对于Denali而言,就像攀登最高的山峰——因此公司命名Denali(德纳里)。【编者注:德纳里峰,即麦金利山,位于美国阿拉斯加州中南部的阿拉斯加山脉中段附近,为北美洲最高峰,海拔6193米。】


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图源:Denali Therapeutics招股说明书


很长一段时间,人类难以登顶最高峰。但当时机成熟时,大胆的登山者取得了成功,这得益于技术进步和对境况的更好理解和判断。Denali相信,今天的神经退行性疾病也面临着同样的情况。

 

以神经退行性疾病中的阿尔兹海默症为例,该疾病是新药研发领域一大难以逾越的险峰——过去的15年里,无数充满希望的新药分子均在关键临床试验中败下阵来。其中不乏礼来的Solanezumab、罗氏的Crenezumab这样的明星药物,数十亿美金和数十年的努力一度化为泡影。近两年,AD领域的失败案例也仍在增加:

 

2019年9月,渤健/卫材宣布放弃自己的另一款AD药物,Elenbecestat;

2020年2月,罗氏自己的另一款AD新药Gantenerumab也宣告临床研究失败;

2020年12月,vTv Therapeutics宣布Azeliragon未能达到Ⅱ/Ⅲ期临床研究的终点,并停止了该药的开发。

2021年1月,Ⅱ/Ⅲ期临床研究显示Biohaven的Troriluzole没有显示出对轻中度AD患者的治疗效果产生显著影响;

2021年2月,Cortexyme的COR388由于肝脏毒性问题而受到了FDA的部分临床控制。


Denali Therapeutics是向神经退行性疾病发起挑战的勇者之一,他们将带着这一使命,勇敢攀向他们的德纳里峰峰顶。


参考链接资料:

1、https://www.denalitherapeutics.com/

2、https://mp.weixin.qq.com/s/_72_EmkH05X11spCYe0gSQ

3、https://www.crunchbase.com/organization/denali-therapeutics

4、https://www.sohu.com/a/418819537_120725181

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注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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陈宣合

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