用IPSC研发UCAR-T，这家企业已经发展到纳斯达克上市

人类多能干细胞具有在体外无限增殖和多向分化的潜能，不仅可用于疾病发生发展机理的研究以及体外药物筛选，还可为治疗人类重大疾病提供新的可能。通过体外诱导分化人类多能干细胞制备功能性的细胞类型，用于细胞移植替代人体内功能损伤或退化的细胞，有望利用细胞替代性治疗手段解决人类重大疾病。

根据全球透明市场研究机构Transparency Market Research发布的报告（以下简称报告）显示，2025年底全球干细胞市场规模预计达到2705亿美元，近8年全球干细胞市场的复合年增长率有望达到13.8%。报告估计，随着干细胞临床应用数量的显著增加以及慢性病新疗法的出现，未来几年全球干细胞市场将会迎来强劲增长势头。

上月，专注于开发免疫肿瘤学iPSC衍生细胞疗法的生物技术公司Century Therapeutics,Inc.（以下简称Century）正式登陆纳斯达克(NASDAQ：IPSC）。Century成立于2018年，成立不到三年多，Century就成功登陆纳斯达克市场。这家企业究竟有何魅力呢？或者说iPSC赛道的魅力究竟何在？让我们先从细胞治疗的前世今生说起。

细胞治疗的红海与蓝海，还有哪些新路径可以探索？

细胞治疗产品，目前在各国各地区还没有明确的定义和范围。2017年12月，原国家食品药品监督管理总局官网发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则试行（2017年第216号）》称细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。

细胞治疗，则是指利用患者自体(或异体)的成体细胞(或干细胞)对组织、器官进行修复的治疗方法。对于细胞治疗的分类，人们普遍将细胞治疗分为免疫细胞治疗、干细胞治疗、其他细胞这三类。其他细胞治疗多用于组织损伤修复，创新性不大暂可不提。

细胞治疗分类

目前比较热门的是免疫细胞治疗赛道，前不久中国第一个获批的CAR-T细胞产品（复星凯特阿基仑赛注射液）为国内细胞治疗赛道带来了一定的鼓舞，这个赛道的激情和希望也不断延续。但是热情太多所带来的赛道拥挤，不利于真正创新产品的研发。这个产业结出的第一季果实，一些走在前面的企业已经“捷足先摘”了，那么剩下的企业将如何选择方向？开发基于iPSC衍生的CAR细胞治疗、研发CAR-T治疗实体瘤等方向或许值得一探究竟。

干细胞治疗在国内偏向于早期研究，但在临床转化及产业化方面等下游阶段还处于萌芽时期。干细胞治疗主要分为胚胎干细胞治疗、诱导性多能干细胞（iPSC）治疗、成体干细胞治疗。前者涉及复杂的伦理问题，后者分化能力有限，而处于中间的iPSC则可在规定的伦理法则内通过将转录因子导入载体进入细胞，再进行诱导分化实现无限增殖、多向分化的能力。

相较于已略显拥挤的CAR-T技术，iPSC产业化全球都还处于萌芽阶段，未来或许会迎来呈爆发势的发展。这或许也是Century被各大机构和企业纷纷加注的原因。

超30年学习与工作经验，首席科学家曾开发一系列新型CAR细胞疗法

说到Century，不得不聊的一个人便是公司首席科学官Luis Borges，Luis在医药研发和管理方面有超30年的学习与工作经验。1980年，Luis就读于里斯本大学学习海洋生物学，为后来的生物医学打下了基础。1995年，Luis获得华盛顿大学医学院病理学博士学位，随后便在华盛顿大学医学院病理学系进行了一年的科学研究，次年入职Amgen子公司Immunex，进行了6年的博士后和科学家学习研究工作，在那里他领导了免疫学和癌症免疫治疗的项目。

至此，长达十几年的求学之路总算告一段落。Luis一路厚积薄发，开启了接下来的工作之路。

2002年，Luis入职安进（全球生物科技巨头），先后担任研究科学家、首席科学家、科学主任，并在2011年底，从肿瘤学过渡到新成立的治疗创新部门，领导负责开发新的T细胞杀伤方法和药剂，并研究利用不同的免疫细胞亚群来控制肿瘤生长的新方法，参与了大量的血液学和肿瘤学项目，包括临床前和临床阶段的项目。

2014年，Luis加入Five Prime担任执行董事和研发副总裁，并且成功帮助公司转型至癌症免疫治疗。在Five Prime的三年里，Luis团队将三种候选新药从发现过渡到IND阶段，其中有两种已进入临床。

2017年，Luis加入Cell Medica(专注于细胞免疫治疗的制药公司)担任首席科学家，这也是他在入职Century前最后一份工作。在那里他负责开发一种新的CAR细胞疗法的管道，并领导与贝勒医学院合作开发异体CAR-NKT细胞。2019年，在Century成立初期，Luis加入公司并出任首席科学家，负责监督基因工程iPSC衍生免疫细胞产品的研究和开发，以治疗血液肿瘤和实体肿瘤。

除此之外，团队管理人员均具有所在行业超20年的学习与从业经验，平均年龄超55岁。虽然烈士暮年，但是壮心不已。在生命的后半程选择汇聚在一起，运用前半生沉稳积累的经验去做一件充满挑战和激情的事情。

公司管理团队，图源招股书

通用工程iPSC前体，共享一组核心功能，新产品更新更快

在团队的带领下，Century创建了一个全面的同种异体细胞治疗平台，其中包括iPSC、从iPSC或iPSC衍生细胞产生免疫效应细胞的分化技术、CRISPR介导的精准基因编辑，通过这些平台技术以开发专有的下一代嵌合抗原受体或CAR，研发来自iPSC衍生的自然杀伤细胞（iNK）和iPSC衍生的T细胞（iT）的疗法。Century技术平台主要具备以下四个关键要素：

①高效精密的基因编辑技术：利用CRISPR技术重新组合和修复编辑。如果用病毒进行转基因表达通常会导致不同的基因拷贝数和随机整合事件，带来插入突变；Century通过使用CRISPR-MAD7核糖核酸酶实现iPSC基因组的精确切割，可保持基因组完整性和精确性。

②专有Allo-Evasion^TM技术：利用该技术可设计出能够免疫逃避宿主免疫系统识别和破坏的细胞。运用这项技术可防止患者免疫系统排斥，从而降低异基因免疫反应，结合CAR细胞疗法可降低患者免疫排斥效应。

③CAR和蛋白质工程：利用单一领域抗体片段（VHH）平台，创建针对多个肿瘤抗原的多特异性CAR构造，针对肿瘤细胞上的多种抗原将有助于解决肿瘤异质性和抗原损失。

④通用工程iPSC前体,有助于新产品加速:由于其他细胞治疗平台由复制能力有限的细胞生成，因此创建候选新产品必须从产品的每个基因工程步骤重新开始，这也会让基于在早期程序中可能经过临床测试的产品预测功能和安全性变得更加困难。相比之下，Century iPSC衍生的候选新产品都包含一组共享的核心功能，这使得不需要每次生成新产品候选时重新设计共同功能，候选代数更快。

候选管线均是基于iPSC衍生的iNK或iT细胞疗法

基于上述一个平台、四个要素，Century建立起由细胞疗法组成的4条产品管线，所有产品以避免宿主排斥均含有公司专有Allo-Evasion^TM技术。让我们来一一看看这四个产品。

产品管线，图源招股书

主导候选产品CNTY-101，是一种异质的iPSC衍生的CAR-iNK细胞疗法，适应症为淋巴瘤。Century预计在2022年年中提交IND，将CNTY-101推进到第1阶段临床试验；

CNTY-102，适应症为难治B细胞淋巴瘤和其他B细胞恶性肿瘤。CNTY-102将同时针对CD19和CD79b靶标，旨在通过消除CD19抗原损失的影响来增加响应，并针对CD79b进行独立调节预计在2023年下半年提交IND；

CNTY-103，CAR-iNK靶标为CD133+EGFR，适应症为复发性胶质母细胞瘤CNTY-103为Century针对实体肿瘤的第一个临床候选产品，预计在2023年上半年提交IND和/或临床试验申请（CTA）；

CNTY-104，CAR-iT或CAR-iNK疗法，适应症为急性骨髓性白血病预计在2024年年中提交IND。

不难看出，Century集中布局iPSC衍生的iNK或iT细胞疗法，因为人类免疫系统就是由天生免疫系统（NK细胞）和适应性免疫系统（T细胞）这两个综合系统组成。与生俱来的免疫系统涉及立即、非特定的反应，根据广泛保存的病原体相关分子模式识别和防止外来病原体，通常缺乏病原体或疾病特异性免疫记忆。基于这两个免疫系统的细胞免疫疗法，专注于调节或增强不同淋巴细胞的活动以治疗癌症（特别是CTL和NK细胞）。

但传统的个体化CAR-T疗法具有制备周期长、价格昂贵等缺点。此外，患者往往在接受了多种治疗方案（如化疗或放射治疗）后选择细胞疗法，前期的放化疗可能会对供体细胞的健康产生负面影响，受损的供体细胞可能无法正常增殖，导致制造失败或效力不足。

Century iPSC细胞治疗，图源招股书

而Century基于iPSC的CAR细胞治疗，可直接从功能分化的体细胞（如血细胞、皮肤细胞或骨细胞）生成目标细胞。并且iPSC细胞可以无限繁殖，作为其他细胞类型的祖细胞，并在特定的条件下分化出不同类型的免疫细胞。

具有期待性的优秀技术是Century决定布局iPSC-CAR细胞治疗领域的一个原因，另一方面，基于此技术的适应症具有的广阔市场也是另外一个重要的选择要素。如胶质瘤（Glioma，GBM），是是发病率、病死率最高的一种中枢神经系统原发性肿瘤，其发病率约占颅内肿瘤的35.2%~61.0%，目前还没有已知的治疗这种癌症的方法。

目前胶质瘤的治疗以开颅切除手术为主，但由于肿瘤没有明显的边界，难以做到全部切除，所以患者复发几乎是肯定的结果。目前已批准药物的疗效亦不佳，患者诊断后存活期一般为12至15个月，缺乏有效的治疗手段，占脑癌几率的三到六成，这些都是Century选择候选产品的市场理由。

但目前Century的所有候选产品均处于发现和前期测试阶段，还无任何产品商业化。截至2021年3月31日，Century累计财政赤字为3.107亿美元。绝大部分的赤字都来自于产品的研发、知识产权的收购，以及一些运营相关的管理成本。预计在未来产品获批之前Century将继续遭受损失。本次IPO后，Century也将大部分资金扣除发行费后主要用于推进CAR-iNK和CAR-iT细胞候选产品管线。

未来，iPSC+CAR细胞技术，或许真的会碰撞出不一样的火花：研发出费时更短、规模和成本上制造出更一致性的细胞疗法。