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多组学时代下,如何把握肿瘤早筛、单细胞、分子病理、真实世界研究发展新机遇?

作者: 焦艳丽 2021-07-16 08:00

基因甲基化、基因突变、蛋白标志物等是目前常用的肿瘤诊断生物标志物。但疾病发生机制复杂,已有大量研究表明依靠单一组学存在较大局限性,多组学在致病机理研究、肿瘤标志物与致病靶点筛选,以及早期诊断和治疗上都有着巨大的潜力。


多组学已成肿瘤基因检测未来方向。为进一步探索多组学发展机遇,2021年7月10日,吉因加基因研究院联合苏州生物医药产业园(BioBAY)共同举办了第五届肿瘤基因大数据年会。本次会议云集中国工程院程书钧院士、中国科学院杨焕明院士等近300位多位全球顶尖学者,以“多组学·新G遇”为主题,探讨多组学技术带来的新格局,以及基因大数据衍生的无限新机遇。


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肿瘤基因大数据年会自2016年开始,已连续举办五届,旨在全面展示基于肿瘤大数据挖掘的成果产出。动脉网注意到,第五届肿瘤基因大数据年会覆盖了众多肿瘤基因检测行业新动向、新趋势,单细胞组学、肿瘤早筛、分子病理、MRD检测等新兴热门赛道均是嘉宾关注的焦点,为多组学时代的肿瘤精准医学产业发展贡献了智慧和成果,这正是肿瘤基因大数据年会多年来坚持举办的意义所在。


多组学推动肿瘤精准医疗进步


单一组学虽然可以解释或发现一定的生物现象,但往往具有片面性。例如,有研究发现在健康组织中也会存在基因突变,基因甲基化作为早筛标志物容易被年龄、生理阶段等多种因素干扰等。


多组学可有效弥补单一组学的局限性。作为一种全新的生物分析方法,多组学基于基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质组、代谢组、微生物组等多个不同生命环节、不同维度的分子水平的大量生物数据,对生命过程、疾病等集合超多影响因子的复杂生命现象进行高层次的分析、解读。随着NGS技术的普及和大量组学信息的积累,整合多组学数据对癌症进行精准诊疗已是新兴趋势。


第五届肿瘤基因大数据年会上,中国工程院程书钧院士首先表明了对多组学的肯定,他表示:“肿瘤是目前为止人类还未完全认识的、非常复杂的疾病,从肿瘤治疗情况来看,人类对肿瘤的认识依然处于初级阶段。肿瘤是一个整体性疾病,多组学研究可以推动我们对肿瘤真正本质有更进一步的认识。”


目前,多组学研究在肺腺癌精准用药、肺癌诊疗、胃癌TCR等多个方向均显示出了广阔的空间。其中,吉因加作为肿瘤临床科学家的首选合作伙伴,依托国产NGS平台和超过25万的肿瘤基因大数据两大利器,与多位科学家合作围绕多组学等前沿技术开展了大量学术研究,合作医院超过500家,合作专家1000多位,合作项目超过300个,发表SCI论文170多篇。


例如,在胃癌TCR多组学研究方面,江苏省人民医院束永前教授团队与吉因加合作,对200多例肺癌组织样本的IR测序结果进行了研究,得出的相关结论显示,与外周血相比,基于组织的TCR参数与临床参数的相关性更优;Clonality与预后有关;Clonality反映基因组及免疫浸润的情况;Clonality联合ARID2/FBXW7/RNF43突变及M1浸润的多组学分析可以优化预后分层;Clonality和MCS有一定的潜力联合用于免疫治疗结局的预测。


在磨玻璃结节转化研究上,北京大学人民医院杨帆教授与吉因加合作进行了磨玻璃病灶的多组学研究,证实了磨玻璃的突变数比较低,发现磨玻璃免疫细胞的浸润比较少,在恶性度高的肺癌中看到了免疫相关通路的基因表达比较高,显示其承受了更大的免疫压力。


总体而言,在多组学研究的助力下,临床对肿瘤的认知达到了更高的维度,相信随着测序技术和分析方法的不断完善,多组学研究将在肿瘤精准医疗领域发挥越来越重要的作用,突破单一组学研究瓶颈。未来,行业还需在多组学数据的可靠性、生信分析等环节多下功夫,同时积极开辟应用场景,逐步构建多组学研究产业业态。


多组学技术成肿瘤早筛理想选择


早期发现是癌症能否治愈的关键。国内外的经验已经证明,采取早期预防、早期筛查、早期治疗等防治措施,对于降低癌症的发病和死亡具有显著效果。


现有癌症筛查技术均存在一定缺陷,蛋白标志物指标特异性和敏感性低,肠镜、胃镜等为侵入性筛查,患者依从性差,无法作为常规筛查手段,卵巢癌、胰腺癌等肿瘤尚无有效的筛查手段。


液体活检是时下备受瞩目的肿瘤早筛创新技术。在身体出现具体症状之前,甚至是在影像检验出微小的病灶之前,血液中就会存在突变、CNV、甲基化、miRNA等多种肿瘤标志物,通过PCR、NGS等手段检测血液中的肿瘤相关标志物的含量,就可发现影像无法识别出的早期肿瘤,及早发现肿瘤并进行干预,可降低肿瘤发病率和死亡率。


作为国内首个中国人群前瞻性ctDNA泛癌种筛查多中心临床研究项目(PREDICT)发起团队,中国人民解放军总医院曾强教授在会上表示,液体活检和基因检测在肿瘤领域的应用日趋成熟,技术的发展催生了很多应用实践的产生,也改变了癌种诊疗模式。基因组学检测技术正在成为肿瘤早筛领域很有前景的一个方向。


会上,也分享了国内许多临床科学家和企业基于液体活检技术开展的多项肿瘤早筛研究。


哈尔滨医科大学附属第一医院付君教授分享了中国人民解放军总医院联合吉因加牵头发起的全国多中心前瞻性癌症筛查研究(PREDICT)项目进展。PREDICT是一项前瞻性观察型研究,目的在于利用ctDNA液体活检技术对六大重点癌症高危人群进行极早期预警标志物研究,建立中国人群泛癌种早期筛查模型。


在早筛中,多维度技术联合筛查性能优于单一技术,多组学技术有望成为未来癌症早筛理想选择。付君教授表示,在PREDICT 2.0研究阶段,团队将采取cfDNA多组学筛查策略,对甲基化、突变、CNV、片段特征等肿瘤特异性信号进行分析,整合多组学数据,提高筛查性能。


在肝癌早筛方面,上海东方肝胆医院正在开展ForeSee肝癌早筛项目。ForeSee技术通过一次性分析评估突变,病毒整合及cfDNA片段特征进行肝癌早筛。据上海东方肝胆医院杨远教授介绍,ForeSee肝癌早筛在超千例研究队列中具有较好的性能,回顾性研究中,ForeSee肝癌早筛技术敏感性为89%,特异性为95.7%,前瞻性队列中,该技术敏感性高达100%,特异性为86.7%,显著优于现有筛查方法AFP。


此外,肿瘤遗传风险评估也是癌症防治的关键一环。中国医学科学院肿瘤医院张凯教授团队对吉因加数据库中近3万例大Panel样本分析结果进行了汇报。共分析94个易感基因,发现了2354名患者的2473个致病或疑似致病突变。根据常见癌症中的遗传性变异,张凯教授指导开发的遗传风险小程序,能够在线一键评估肿瘤遗传风险,自动生成家系图、家族情况,大幅提升癌症遗传风险评估效率和便捷性,解决了传统基于家族史和个人史的筛查漏诊率高,不完全外显,随访时间长等痛点。


精准医疗新方向,单细胞前景可期


常规的基于NGS的基因检测,都是在大量细胞宏观水平上,对整个细胞群进行遗传分析,无法反映细胞的异质性。单细胞测序不仅能够分析相同类型细胞的异质性,还能获取珍贵的临床样本不同类型细胞的精准遗传信息,在科研、临床以及药物研发市场有广阔前景。


会上,北京大学白凡教授介绍了如何应用单细胞测序技术研究鼻咽癌肿瘤细胞、病毒和微环境互作关系。白凡教授团队对19例感染Epstein-Barr病毒(EBV)的鼻咽癌患者和7例非肿瘤患者鼻咽组织进行了进行scRNA-seq分析,获得了约10万个单细胞,同时解析了鼻咽癌中肿瘤细胞、EBV和非肿瘤细胞的转录组图谱。通过单细胞测序提升了行业对鼻咽癌肿瘤微环境的认知,为肿瘤治疗提供了重要的临床意义。


在三阴性乳腺癌(TNBC)免疫治疗研究中,中国医学科学院肿瘤医院莫红楠教授利用单细胞测序解决TNBC预后差,缺乏治疗手段的难题。莫红楠教授表示:“乳腺癌细胞具有高度异质性,原发灶肿瘤细胞核微转移肿瘤细胞均显示出转录异质性,且微转移肿瘤细胞具有特殊的转录表征。通过对TNBC患者的肿瘤组织进行单细胞测序,观察化疗后肿瘤表现为克隆持久性或克隆灭绝性的反应,发现预先存在的基因异常的适应性选择导致化疗耐药,为临床TNBC免疫治疗提供了更多可能。”


现在,单细胞测序已经当之无愧地成为了基因领域的热门赛道之一。国内关于单细胞测序的相关科研研究正在不断增加,接下来,单细胞在组学和空间组学的发展,以及其在药物研发、临床诊断等市场的应用值得持续关注。


NGS一体化流程解决方案加速基因检测落地


在临床端,医院病理科正在从传统组织病理诊断,组化病理诊断迈向分子病理诊断。分子病理可为肿瘤的诊断及鉴别诊断提供科学依据,帮助医生在更短的时间内获得更高的工作效率及更精确的诊断,制定更精确、个性化的治疗方案。


在政策利好、患者需求等因素驱动下,分子病理赛道迎来了蓬勃发展,全国省级以上医院基本都开展了分子病理诊断。数据显示,国内分子病理潜在检验空间超50亿元人民币。6月28日,卫健委发布《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标(2021年版)》,指出对于有明确靶点的抗肿瘤靶向药物,须进行相应靶点检测后方可使用,进一步推动了分子病理项目在临床落地。


来自北京协和医院的梁智勇教授在会上指出:“目前我们已步入分子病理时代,病理人应认真思考自己的使命,抓住难得的新机遇。”


苏州大学附属第一医院郭凌川教授表示:“从基因组,到后基因组,再到蛋白组学,都将陆续在病理科落地,分子病理赛道正面临着前所未有的机会。”


在具体应用上看,目前,RNA-seq、WES、大Panel等多种前沿技术已经在临床有了一定应用。会上,各位专家就各项技术在临床的应用优势和选择策略进行了分析。


北京协和医院吴焕文教授认为:“RNA-Seq在IHC和FISH检测结果不够充分或互相矛盾的情况下,可以提供新的参考,同时,在DNA panel检测阴性的情况下,RNA-Seq可提升融合检出率。”中山大学肿瘤防治中心邵建永教授用“融会、变通”四个字形容RNA-Seq,在保障融合基因检出的同时,配合DNA检测,做到全面检测。复旦大学附属肿瘤医院周晓燕教授指出:“虽然目前WES在临床应用比较少,但驱动于临床的需求,会是未来的发展方向。”


中国医学科学院肿瘤医院李文斌教授指出:“病理不应局限于一张切片,而应该在更多的时间信息和空间信息上获取更多在肿瘤发生发展中的病理变化,这就需要利用空间多组学进行研究。”


中国人民解放军总医院石怀银教授认为:“前沿技术的使用,能够帮助解决大量疑难问题,但是究竟如何选择,还是要根据不同医院的实际情况决定。”


听病理论坛专家一席讨论,正如哈尔滨医科大学附属第一医院戚基萍教授所言,病理的春天来到了。


然而,医院在开展NGS、RNA-Seq等项目时,往往存在着技术不成熟、流程复杂、操作繁琐、数据分析困难、人员不足等问题,导致检测效率低、时间长,一定程度上阻碍了医院开展创新分子病理项目的积极性。针对这一问题,2018年,吉因加依托Oncobox肿瘤NGS全自动分析解读一体机,推出了NGS平台国产化全流程解决方案,覆盖实验室设计咨询、检测流程搭建、质量管理体系输出、人员培训、技术支持,可帮助医院提升效率,拓展检测能力,培养NGS多组学人才,提升医院学术水平。 


浙江省肿瘤医院是国内较早使用吉因加NGS平台国产化全流程解决方案的医院。浙江省肿瘤医院苏丹教授表示:“我国病理医生缺口巨大,因此在引进NGS检测平台时,医院首要考虑的就是人员资源问题。吉因加NGS平台国产化全流程解决方案已经和浙江省肿瘤医院信息管理系统实现了无缝对接,帮助医院节省了大量人员,现在只需要两个生信分析人员就可满足日常检测需求,同时缩短了检测周期。”


苏丹教授认为,未来NGS技术将更广泛地应用至临床,NGS平台国产化全流程解决方案属于病理科刚需,推广应用前景巨大,期待NGS平台国产化全流程解决方案进一步提升智能化、自动化程度。


真实世界数据研究联盟成立,RWD临床研究起航


近年,随着大数据+医疗的不断融合,真实世界数据(RWD)价值日益凸显,推动肿瘤精准医疗的快速发展。会上,多位专家围绕肺癌、胃肠癌、妇瘤、乳腺癌、肝胆肿瘤等高发癌种,从基因大数据分别对肿瘤临床研究的进展与成果分享、肿瘤精准医疗的未来与发展探讨、肿瘤基因数据库的挑战与机遇解读多个热点进行讨论和交流。


为推动真实世界研究的进程,让大数据更好地赋能肿瘤精准医疗,让病人更好获益,本次会议上,吉因加联合苏州大学附属第一医院黄建安教授(肺癌)、中国医科大学第一附属医院刘云鹏教授(胃肠)、重庆市肿瘤医院周琦教授(妇瘤)、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授(乳腺癌)、上海东方肝胆医院袁振刚教授(肝胆胰肿瘤)5位大会主席启动了真实世界数据研究联盟(REWARD,REal World datA and Research boarD)。


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真实世界数据研究联盟正式启动


周琦教授和刘强教授作为临床专家的代表作了讲话。重庆大学附属肿瘤医院周琦表示:“真实世界数据研究联盟成立之后,在吉因加的支持下,各个中心将相互合作,推动临床基础研究产生更多硕果。”刘强教授则强调:“在数据为王的时代,尤其进入肿瘤基因大数据领域,只有充足的数据才能说明问题,与吉因加的合作也是基于此。因此,建立REWARD联盟非常重要,各个瘤种领域可以互相参考促进,把实体肿瘤领域的大数据做好,真正服务病人。”吉因加CEO易鑫博士则表示,未来,吉因加将始终为临床科学家提供坚实的技术基础,和临床科学家一起以切实解决临床问题为出发点,力争把大数据变成临床证据,推动精准医疗的进程。

注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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焦艳丽

医疗行业观察者

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