吸金超40亿元，火热二尖瓣市场谁能胜出

本文作者 瓣膜小超人

心脏瓣膜疾病的介入治疗是近年来心血管介入热门方向之一，也是资本投资最热门赛道之一。在全球范围内，心脏瓣膜介入治疗催生了市值近500亿美元的爱德华生命科学。在中国，仅仅经导管主动脉瓣膜置换术（TAVR）这一领域就催生了微创心通、启明医疗、沛嘉医疗三家市值数百亿元的上市公司。据多个机构预测，二尖瓣反流被认为是继TAVR之后心血管介入最大的热点，是目前被押注最多的赛道。国内二尖瓣反流赛道也异常火热，数十家公司参与竞争。本文对国内公司在这一赛道情况做一分析。

二尖瓣反流（MR）是最常见的心脏瓣膜疾病。根据美国的一项权威的大规模流行病学调查，75岁以上患者，MR发病率高达9.3%。在国内，上海中山医院葛均波院士团队通过分析，估算我国需要干预治疗（中重度以上）的MR有750万人。根据弗若斯特沙利文预测，二尖瓣反流介入治疗市场到2024年可达20亿美元，最终会增长成TAVR市场的3-4倍，达数百亿美元（图1）。近年来，国际巨头（爱德华、美敦力、雅培、波科等）纷纷斥资布局这一赛道，或自己研发产品，或重金收购初创公司的产品。在一级市场，二尖瓣领域出现估值疯涨，项目争抢严重的现象。统计国内二尖瓣赛道融资数据，二尖瓣介入治疗领域在2020年到2021年间已经吸金超40亿元（表1）。此外，近期也有多家企业开启IPO进程，即将登陆二级市场。     

                          图 1   全球二尖瓣介入治疗市场规模预测

表 1   国内2020-2021二尖瓣一级市场融资情况

外科开胸手术是既往MR唯一有效的治疗方法，但具有创伤大、风险高、恢复慢等缺点，仅2%患者接受外科治疗。经导管治疗具有微创、低风险、恢复快等优点，可为这些患者带来新的治疗选择，该术式也是目前国际心血管介入最热门几个研究方向之一。近十几年来，人们也相继研发出数十种经导管介入治疗MR的器械，其技术基本上均源于外科瓣膜修复的原理。

二尖瓣经导管介入治疗按技术原理可以分为以下几类：(1)经导管二尖瓣“缘对缘”修复术（TEER）；(2)经导管二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术及间接瓣环成形术；(3)经导管二尖瓣人工腱索的植入；(4)心室瓣环重构术；（5）经导管二尖瓣置换（TMVR）。国际上获批上市的二尖瓣反流介入治疗产品见表1。目前有5个公司7款产品获批（CE）上市。其中，Carillion是经颈静脉冠状静脉间接瓣环环缩路线，MPAS （Mitrailgn）是经股动脉间接瓣环成形，Cardioband是经股静脉直接瓣环成形术，NeoChord是经心尖腱索植入，MitraClip和PASCAL为经股静脉的二尖瓣缘对缘修复（TEER）器械，Tendyne 为经心尖二尖瓣置换。

虽然二尖瓣经导管介入治疗技术路线众多，但是，由于技术上缺陷或其他的种种原因，目前只有雅培公司的基于“缘对缘”修复的MitraClip产品获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，在临床中得到了较为广泛的使用，并在2020年获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，MitraClip的广泛使用（超过10万例）也证明“缘对缘”修复技术的确定可行性。经导管缘对缘修复（TEER）也是目前唯一受到欧美指南推荐的二尖瓣介入反流技术路线，许多业内专家都认为该技术方向是目前唯一成熟的技术方向，将在中短期内继续引领二尖瓣反流的介入治疗。

                     表2 国内外上上市的二尖瓣反流介入治疗产品

国内介入瓣膜企业参与者众多。TAVR领域有启明、沛嘉、微创心通三巨头，二尖瓣的主要参与者包括德晋、捍宇、健世、纽脉、心泰医疗。多家企业都在上市筹备或进行中，其中捍宇、健世、心泰已经递表。

杭州启明医疗器械股份有限公司成立于2009年，2019年12月在香港联合交易所有限公司主板(香港联合交易所)上市（02500.HK）。该公司研发了中国首款TAVR器械Venus-A，于2007年5月获批上市销售，以及中国首款介入性肺动脉瓣Venus-P。启明医疗在2020年5月同Opus Medical Therapies达成合作，共同开发、生产和销售具有原创性的经导管二尖瓣置换术及经导管三尖瓣置换术的产品，目前产品处于动物实验探索阶段。

沛嘉医疗成立于2012 年（9996.HK），总部位于江苏苏州，于2020 年5 月在港交所上市。公司有两大业务板块，介入瓣膜业务和神经介入业务。其中研发介入性主动脉瓣产品Taurus one 及二代可回收产品Taurus Elite 分别于2021年4月及6月在中国获批上市。2020年12月，沛嘉和HighLife签署经房间隔二尖瓣置换产品的许可和技术转让协议。根据此协议，Highlife将向沛嘉医疗授予其正在开发的TMVR专利产品的独占许可，沛嘉医疗有权在大中华区生产、开发和销售这些产品。HighLife开发的TMVR技术采用经房间隔入路治疗二尖瓣反流患者，目前正在进行国际探索性临床试验。

微创心通医疗科技有限公司（02160.HK）是微创医疗科学有限公司旗下子公司，于2021年2月在香港联交所主板成功上市。其研发了中国第二款TAVR瓣膜VitaFlow，于2019年7月在中国获批上市，目前已在市场广泛销售。微创心通在二尖瓣市场方面的策略是自主研发和海外并购的结合，在海外合作方面，微创心通投资了4C Medical及ValCare，两家公司均专注于二尖瓣及三尖瓣医疗器械研发。4C Medical 开发的经导管二尖瓣置换系统（AltaValve），具有完全可重新捕获、可回收的特点。ValCare开发了经心尖瓣环环缩系统（Amend），该系统已完成了一些病例临床。

杭州德晋医疗和启明医疗同属于德诺医疗平台，成立于2015年，目前正在上市筹备中。德晋医疗在二尖瓣领域研发了中国首个二尖瓣经心尖修复产品MitralStitch，于2018年5月进入探索性临床，目前正在进行上市前确证性的临床试验。从其完成病例来看，器械主要原理为二尖瓣腱索植入。2020年7月，德晋医疗推出中国首个经股静脉TEER产品DragonFlyTM，并成功完成首例人体临床应用。2021年5月起，该产品开始进行上市前临床试验。

上海捍宇医疗成立于2016年，已于2021年4月向港交所递交上市申请。2018年7月，其推出世界首个经心尖TEER器械ValveClamp，完成首例植入，该产品于2021年3月完成了上市前临床试验入组，是目前中国研发进度最快的产品。根据捍宇医疗的招股书，其研发的经股静脉TEER器械ValveClasp已完成长期动物实验评价，计划2021年3季度进入临床试验。

上海纽脉医疗成立于2015年，目前正在上市筹备中。2019年5月，纽脉医疗推出了亚洲首个经心尖二尖瓣置换系统（Mithos），并于上海中山医院完成首例植入。2021年2月，该公司宣布Mithos进入上市前注册临床研究，但目前还未见到临床入组的新闻报道。该公司经股静脉TEER器械也在研发中，预计今年进入临床试验。该公司还研发了中国首款球囊扩张TAVR瓣膜PrizeValve，目前正在探索性临床中，预计今年进入上市前临床试验。

宁波健世科技成立于2011年，于2021年6月向港交所递交上市申请。2018年9月，该公司推出具有原创性的亚洲首个经导管三尖瓣置换产品（Lux-valve）。2020年6月，该产品进入上市前临床试验，目前临床试验正在进行中。该公司还研发经心尖TAVR系统Ken-valve，目前已进入上市前临床试验。该公司研发的TEER器械正在动物试验阶段。

乐普公司控股子公司乐普心泰医疗科技（上海）股份有限公司（以下简称“心泰医疗”）于，与5月底融资近1亿美元，并于6月25日向香港联交所递交了上市的申请，该公司主要从事结构性心脏病产品的研发和销售，其二尖瓣产品在样品研发阶段。

二尖瓣介入治疗器械在国内目前已成为继TAVR之后黄金赛道，预计催生数家上市公司。就技术路线来讲，TEER为目前最成熟的技术路线，将成为各个企业重点争夺之地。国内众多企业在这个方向注入重金进行研发。

目前，国内企业目前在研发TEER器械研发方面，目前有三种路线。第一种是模仿MitraClip，第二种是在MitraClip基础上进行改进创新（如德晋的DragonFly），第三种路线是仿造PASCAL。在中国，发明专利保护期限为20年，MitraClip的专利申请于2000年左右，而PASCAL专利申请于2019年。就专利保护方面来讲，第二种路线专利侵犯风险最低，第一种次之，而第三种潜在法律风险较大。中国在二尖瓣反流介入治疗器械研发进展迅速，有望在数年之后市场出现爆发增长，并产生一些有一定世界影响力的公司。