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自主研发超1500种MMT疗法,且看Kaleido如何玩转微生物组?【Flagship投资案例】

作者:陈婕 2021-05-04 08:00

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人体内的微生物数以亿计,总重量可达6磅,比人类的大脑还要重。微生物组是指人体内全部微生物,包括其DNA序列等遗传信息的总和,被称为人体的第二个基因组。它与人体的多种疾病相关联,深刻影响了人类疾病的治疗和临床研究。

 

此前,微生物组治疗方法主要集中在增加或减少细菌上,Kaleido是第一家使用化学驱动方法来系统地调节微生物组代谢产出、功能的公司。

 

Kaleido采用化学驱动的差异化方法,调控微生物的代谢过程,利用微生物的潜力来治疗疾病和改善人类健康。目前,该公司拥有1500多种微生物组代谢疗法(MMT)。

 

微生物组研究正盛,Kaleido搭上班车

 

微生物包括细菌、病毒、古菌和真菌,它们居住在人体上和体内。其中绝大部分的微生物分布在胃肠道,约占人体微生物总重量的80%以上。肠道不仅是人体消化吸收的重要场所,同时也是最大的免疫器官。

 

微生物与人类许多疾病和健康状况相关。很多食物单凭人体自身是不能消化吸收的,一些微生物会合成维生素和其它必需的元素来帮助人体消化吸收。此外,微生物群落还可以分解药物和毒素,调节先天性和获得性免疫,保护宿主不受感染或免疫紊乱。

 

微生物代谢是指微生物吸收营养物质维持生命和增殖并降解基质的一系列化学反应,包括有机物的降解和微生物的增殖。在分解代谢中,大分子物质可以降解成小分子物质,并在这个过程中产生能量。合成代谢是指细胞利用简单的小分子物质合成复杂的大分子的过程,在这个过程中要消耗能量。

 

肠道内的细菌进行新陈代谢,生成小分子代谢产物。其中部分代谢产物对人体健康有利,可以促进人体的消化、免疫反应。但还有一些代谢产物,比如氨,血氨浓度过高会对人体造成致命的伤害。

 

2007年底,美国国立卫生研究院(NIH)宣布投入1.15亿美元正式启动“人类微生物组计划”,以解析微生物菌群结构变化对人类健康和疾病的影响。过去的十几年里,关于微生物组对人类健康影响的研究逐渐兴起,研究了包括心血管疾病、癌症、糖尿病、帕金森病和过敏在内的多种疾病。

 

Kaleido Biosciences成立于2015年,这个时期的微生物组研究正是红火,各类微生物组治疗公司成立。Kaleido成立7年来,自主研发了超1500种MMT候选疗法,利用特定化合物调控肠道菌群结构,驱动菌群功能转变,以治疗疾病和改善人类健康。

 

mRNA疗法先驱CureVac的首席执行官加入领导队伍

 

作为一名经验丰富的首席执行官,Dan Menichella于2020年10月就任Kaleido的总裁兼首席执行官。他曾担任德国生物科技公司CureVac的美国子公司的首席执行官,一年多以后接任CureVac的首席执行官。CureVac成立于2000年,是首家利用mRNA开发疫苗的生物公司。Dan Menichella在职期间,CureVac获得了欧洲专利局的专利授权。

 

自2019年起,William Duke成为Kaleido的首席财务官。此前,他曾是Pulmatrix公司的首席财务官,这是一家已上市的生物制药公司。在Pulmatrix,他帮助公司谈成第一个产品合作,并领导公司完成了几次公开募股。他曾是世界知名生物制药公司—健赞公司的高级财务总监,帮助把公司出售给赛诺菲,成为赛诺菲集团旗下的子公司。

 

Johan van Hylckama Vlieg博士自2019年起担任Kaleido的首席科学官,他在肠道微生物学、益生菌和生物治疗领域拥有超过25年的领导和研发经验。他曾在丹麦科汉森公司领导微生物组计划和人类健康创新组织,负责开发益生菌和用于治疗的新菌株。

 

自主研发1500多种MMT候选疗法

 

Kaleido能够制造出结构多样且复杂的合成聚糖,其中每种靶向聚糖都是复合碳水化合物的集合。单糖、低聚糖、多糖通过与不同的肽键、支链组合,变成各种化学结构。Kaleido通过不同的靶向合成聚糖来调节微生物代谢以驱动特定的生物反应,这就是微生物组代谢疗法(MMT)。

 

截至2021年,Kaleido公司共研发了1500多种MMT候选疗法。

 

MMT候选产品是有多种结构的分子集合,具有高度可溶性,可以口服给药。它们在人体中暴露的范围有限,最大限度地减少了脱靶效应。这些候选产品会使用GRAS认证(公认安全,美国FDA评价食品添加剂的安全性指标)的化合物,可快速推进到人类临床研究。

 

此外,Kaleido拥有许多知识版权(IP),其多样化的合成聚糖库有助于研究者了解结构和疾病通路。

 

打破传统开发模式,先进行非IND试验

 

Kaleido正在打破传统的发现和开发模式,使其MMT候选产品能够快速进入人体临床研究。公司建立了以人为中心的专有发现和开发平台,能够快速、低成本地开发新产品。

 

Kaleido根据支持食品研究的法规,将其MMT候选产品迅速推进非注册临床试验(Non-IND),用于评估受试者的安全性、耐受性和潜在的效果。新药临床试验(IND)需要在获得FDA许可并经机构审查批准后才能开始,并且要在FDA的监管下开展。而非IND试验只需通过机构批准审查,即可在研究所在中心监管下开展,不需要另外通知FDA。

 

先进行非IND试验,使Kaleido公司能够获得有价值的见解,了解其MMT候选产品对微生物组和人类健康的影响,然后再选择分配额外的时间和资金,以便在IND下开发药物候选者或将非药物产品商业化。

 

对于进一步开发为治疗药物的MMT候选产品,公司将在美国境外申请IND或监管等效的药物临床试验,并在第二阶段或以后进行开发。

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来源:Kaleido Biosciences官网


在某些情况下,Kaleido在启动人类临床研究之前会先使用体内模型,以增强研究人员对疾病机制和生物标志物的理解。

 

治疗尿素循环障碍,候选药物KB195进入二期临床试验

 

Kaleido针对各种疾病和领域进行研发,致力于解决未得到满足的治疗需求。

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来源:Kaleido Biosciences官网


其候选药物KB195用于治疗尿素循环障碍,已经进行了健康志愿者和患者的临床研究。目前在进行IND/CTA(新药临床试验)下的二期临床试验。

 

尿素循环是机体将各种代谢途径中产生的“有毒”的氨合成为“无毒”的尿素,并由尿液排出的代谢途径。尿素循环障碍是由于遗传缺陷或基因突变,导致尿素循环过程中所需酶缺乏,氨的代谢受阻,血氨水平升高而引起的疾病。

 

这项二期临床试验的受试者包括12至70岁的尿素循环障碍患者,标准护理条件不能满足他们的需求。该研究将评估KB195降低血氨水平的效果,并评估其安全性和耐受性。

 

候选药物KB174用于治疗肝性脑病。已经进行健康志愿者和肝硬化患者的临床研究。目前,Kaleido在计划进行肝性脑病(HE)患者的临床研究。

 

肝性脑病是指严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征,在急性肝衰竭患者中观察到,主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。

 

候选药物KB295用于治疗炎症性肠病(IBD),目前正在进行一期临床试验。炎症性肠病是一种累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),临床表现为腹泻、腹痛,甚至会出现血便。

 

炎症性肠病是由遗传因素、肠道菌群和宿主免疫系统等多种原因引起的慢性肠道炎性疾病,确切的病因和发病机制还不清楚。炎症性肠病患者肠道微生物群的常见变化是兼性厌氧菌增加,产生短链脂肪酸(SCFAs)的专性厌氧菌减少。

 

KB109治疗轻中度新冠肺炎患者

 

MMT候选药物KB109可用于治疗轻中度新冠肺炎患者,Kaleido正着力研发KB109,为此还暂停了部分研究项目。

 

候选药物 KB109 是 Kaleido 公司基于 MMT 开发的一款治疗多重耐药性细菌感染的口服靶向聚糖,可以提高肠道中特定细菌的丰度,解决耐药性细菌引起的感染。在治疗COVID-19 患者时,KB109 能够增加肠道菌群短链脂肪酸的产生,调节免疫反应。

 

为治疗新型冠状病毒肺炎,Kaleido发起了K031和K032两项非IND的临床研究。

 

2020年7月23日,Kaleido 公司宣布将与马萨诸塞州总医院合作进行一项临床对照研究,以KB109 用于辅助改善轻度至中度 COVID-19 门诊患者健康的效果。

 

2021年1月4日,Kaleido宣布,候选药物 KB109 用于治疗轻中度 COVID-19 患者的临床试验K031研究已经招募了350名患者。在研究中,轻中度COVID-19患者将被随机分配到两个居家治疗组中的一个:标准型自我护理或自我护理加口服KB109。

 

K031 研究是一项多中心、非IND的临床试验,旨在评估候选药物 KB109 能否缓解 COVID-19 阳性患者的临床症状。

 

2021年3月24日Kaleido报告了对KB109的非IND研究在轻度至中度COVID-19患者中的阳性结果。结果显示,KB109表现出整体良好的安全性和耐用性,没有意外的治疗相关不良事件。

 

Kaleido首席执行官Dan Menichella表示,尽管在推进COVID-19疫苗接种方面取得了历史性进展,但病毒的新菌株仍在不断出现,需要为世界各地的患者提供安全、口头上的治疗。

 

如果目前在轻中度COVID-19患者中的研究成功,Kaleido将进行更多的研究或启动KB109的商业化准备。

 

与杨森制药合作,开发预防儿童免疫性疾病的MMT疗法

 

2019年9月,Kaleido与欧洲最大的癌症治疗中心Gustave Roussy合作开发免疫肿瘤学中的MMT疗法。

 

该合作旨在通过改变微生物群组成和代谢输出,增加对CTLA-4和PD-1等免疫检查点抑制剂作出反应的患者数量,确定可能改善癌症免疫治疗疗效的MMT候选者。

 

Gustave Roussy肿瘤免疫学和免疫治疗项目主任Zitvogel教授说:“我们对Kaleido独特的微生物群疗法感兴趣,并相信它可能为癌症患者提供优化和个性化的治疗。

 

这次合作标志着Kaleido公司进入免疫肿瘤学领域,帮助推进癌症患者的治疗和护理。

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临床项目  来源:Kaleido Biosciences官网


2020年1月,Kaleido与强生子公司杨森制药签署药物开发协议,通过Kaleido公司的筛选平台研发预防儿童过敏和其它特异性、免疫性、代谢性疾病的MMT疗法。

 

这项合作旨在利用Kaleido的体外筛选平台识别能够调节特定微生物生长的MMT候选物,进一步评估这些MMT疗法预防疾病的能力。

 

2019年上市,共经历4轮融资

 

自2015年成立,Kaleido共进行4轮融资,总金额为2.309亿美元。2019年1月,Kaleido在纳斯达克上市。

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2021年2月4日,Kaleido公开发行股票募资,每股价格为11.50美元。此次股票发行共筹得6040万美元。

 

Kaleido把此次发行的净收益加上其现有的现金资源,用于资助其研发活动。包括正在进行的KB109在轻中度新冠肺炎患者中的临床研究,以及正在进行的KB295在轻中度溃疡性结肠炎患者中的临床研究。

 

微生物组治疗发展迅速

 

近10年来,基于微生物组学的药物开发和基因检测得到空前发展。人体基因组被称为人体的第二套基因组,在疾病治疗、人体健康方面都发挥着重要作用。全球各国都陆续开展微生物组计划,包括美国2016年开始的“国家微生物组计划”(NMI),中国2017年开始的“中国科学院微生物组计划”等。

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目前,美国各家利用微生物组进行治疗的生物技术公司发展态势良好,陆续上市。中国在微生物组治疗领域起步较晚,且侧重于微生物检测、健康管理。

 

Kaleido通过调节免疫反应来治疗新型冠状肺炎,展现了微生物组靶向治疗的潜力。毋庸置疑,人体微生物组学将会是精准医疗的下一个风口。


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