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鑫湾生物:精准广谱免疫治疗,激活微环境让“冷”肿瘤“热”起来!

作者:王婵 2021-04-14 08:00

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2017年,诺华自主研发的CAR-T细胞疗法Kymriah获得FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病;同年8月,美国FDA又批准了Kite Pharma的细胞疗法Yescarta用于治疗大B细胞淋巴瘤。自此,CAR-T细胞治疗对血液瘤的治愈有了临床印证,以细胞免疫治疗癌症从此开启了加速时代。

 

眼下,已经有部分血液瘤患者可以从CAR-T细胞疗法中得到解脱,然而血液瘤其实仅占癌症组成的10%,剩余90%的癌症患者都为实体瘤,实体瘤是指那些有形肿块的肿瘤,例如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。这些肿瘤由于特定聚集于某些病发部位,形成了特殊的微环境,让免疫细胞难以抵达或者难以识别,这就让新型的CAR-T细胞疗法在实体瘤面前也略显束手无策。

 

这些周围组织中没有或者只有很少免疫细胞的肿瘤因为其缺乏免疫原性,被学术界形象地称之为“冷肿瘤”;与之相反,那些具备免疫原性能够被免疫细胞精准识别的肿瘤则被称之为“热肿瘤”。“冷肿瘤就像是一座被护城河环绕的城堡,被护城河阻拦的T细胞难以攻击城堡,而城堡内的T细胞又很少,因此检查点抑制剂的疗效可能不及对抗热肿瘤的疗效。”这是著名免疫学家Laurie H. Glimcher博士在解释传统免疫疗法为何难以攻克冷肿瘤时说道。

 

不过同样在2017年,上海一家生物技术公司成立,这家公司面向的正是传统免疫疗法难以攻克的实体瘤领域,它就是上海鑫湾生物科技有限公司(简称:鑫湾生物)。早在2017年前,鑫湾生物创世团队就早早对实体瘤进行了数年的科学研究,尝试通过肿瘤微环境激活杀伤的技术,把“冷肿瘤”激活成“热肿瘤”,而这项科研成果也同样是在2017年以企业的形式进入了产业化研发阶段。

 

专业医学出生,鑫湾生物初创团队汇集顶尖免疫学专家

 

鑫湾生物创始人徐建青是复旦大学特聘教授/研究员、国际知名免疫学家,徐建青教授从本科直至博士后一直专精于医学研究,曾任美国遗传与人类疾病研究所资深研究助理、中国疾病预防控制中心艾滋病预防控制中心副研究员。


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鑫湾生物创始人 徐建青教授

 

1997年,徐建青教授在美国遗传与人类疾病研究所从事了3年的博士后研究,随后又成为该研究院资深研究助理从事了3年工作;2004年,徐建青教授回国后,陆续从事了8年的医学相关工作。

 

从科研到临床,徐建青教授在医学领域都积累了丰富的经验,让他能够敏锐地洞察到临床真正的需求,“医学需要的是能够解决实际应用问题的科学技术与产品服务,所以我们学医人的最终目标都是解决根本的疾病问题。”徐建青教授说道。由于纯正医学的出身,也让徐建青教授更能理解疾病背后的发病机理与特征,对疾病的深入理解让他相对于非科班出身的创业者更具优势,而在中美两国科学界、产业界的深耕也让徐建青教授积累了更多的人脉与更广的眼界。

 

2012年开始,徐建青教授团队开始进行一些肿瘤免疫学/肿瘤微环境的应用研究,这一做便是5年,而作为免疫学专家的徐建青教授自然也知晓细胞免疫学对治愈癌症的社会价值,“如果想要我们的研究让更多人真正受益,那么我认为创办企业进入产业化研发是必经之路。”徐建青教授告诉动脉网。随着国家对肿瘤细胞治疗产业越来越重视,徐建青教授团队也在2017年这个细胞治疗元年完成了首次创业团队“鑫湾生物”的组建。

 

鑫湾生物首席技术官宋瑞江博士曾是美国FDA科研审药人,全球肿瘤免疫治疗/抗体治疗专家,其参与研发的专利产品已进入临床Ⅲ期试验。除了专业的硬实力创世团队,鑫湾生物的专家顾问也同样大牛云集。

 

实体瘤的三大难:传统细胞疗法为何难以攻克实体瘤?

 

我们都知道,细胞免疫疗法主要利用人类机体内自然存在的免疫细胞,以人为“赋能”的方式使其能够精准识别肿瘤细胞进行杀伤,从而达到治疗癌症的效果。而这在其中,能够让免疫细胞精准识别肿瘤的关键便是肿瘤细胞表面的特异性靶点,免疫细胞探头与肿瘤细胞靶点特异性识别后让癌细胞无所遁形。

 

然而这样的抗癌机理似乎只对分散于周身的血液瘤更有作用,对于盘踞在一处的实体瘤显得有心无力。徐建青教授解释道,用免疫细胞疗法治疗实体瘤效果不佳的原因主要有三方面:

 

其一,实体瘤缺少完全特异性的靶标,其表面靶标往往与正常组织的靶标有所交叉,也就意味着针对这类靶标进行药物开发的细胞疗法会对正常表达此靶标的正常组织细胞进行杀伤,从而引发副作用,其安全性有待商榷;同时,免疫细胞也会在肿瘤外围而非肿瘤内消耗了大部分力量。

 

其二,实体瘤由于是大量肿瘤细胞聚集所在,从而形成了能够抑制免疫细胞发挥作用的特殊微环境,这些缺氧、微酸以及多重负调机制的微环境为实体瘤抵抗免疫细胞攻击筑建起了一条“护城河”;

 

其三,免疫细胞进入实体瘤是需要经过一些归巢屏障的,导致能够进入实体瘤内部的免疫细胞非常有限。

 

正是基于这三点,成为了免疫细胞疗法难以攻克实体瘤的原因所在。徐建青教授介绍,鑫湾生物专门针对这三大痛点,分别进行了相应的策略布局。

 

鑫湾生物的策略:首创肿瘤微环境缺氧激活技术

 

徐建青教授向动脉网介绍了鑫湾生物的治疗实体瘤的几种策略:一方面,因为了解到肿瘤特殊的微环境属性——缺氧,这是与正常组织的一个显著区别,那么鑫湾生物便尝试让攻击实体瘤靶点的免疫细胞只在缺氧环境下进行攻击,有氧条件下不对具备该靶标的细胞进行杀伤。这便保证了细胞免疫疗法不会误杀到处于有氧状态下却具备同样靶标的正常细胞,彻底避免了交叉靶标可能引发的药物安全性问题。

 

目前,鑫湾生物已经有部分临床前研究数据证明了这种抗癌策略的安全性。

 

另一方面,鑫湾生物从拮抗肿瘤微环境的角度入手,通过给免疫细胞加入特殊的共激活信号,使其具备抵御肿瘤微环境抑制的作用。徐建青教授补充道,鑫湾还研发了与溶瘤病毒的抗癌机理类似但又显著不同的一类技术,即T细胞增效病毒,该技术是基于腺病毒与痘苗病毒载体研发的、且只在肿瘤环境中而非正常组织中进行复制、杀伤以及诱导T细胞归巢的作用,从而实现“冷”肿瘤向“热”肿瘤转变。

 

这两方面的抗癌策略是相辅相成、共同作用的,可以让免疫原性低的“冷”肿瘤“热”起来。而这种肿瘤微环境缺氧激活的技术从理论上说可以对所有缺氧微环境的实体瘤都起到杀伤作用,从而达到一种精准广谱免疫治疗的效果。

 

目前,鑫湾生物基于以上抗癌策略已经搭建了三条核心临床管线,其中基于高特异性肿瘤靶向导航细胞免疫治疗技术——CD16+免疫细胞连接抗体类导航分子,亲和力增强型抗体类靶向分子实现肿瘤精准靶向和高效杀伤的策略进展最快,预计在2021年完成IND。

 

早期技术转让成功,高特异性免疫细胞治疗技术临床效果显著

 

2015年,徐建青教授研发团队自主研发的iNKT细胞联合治疗技术产品实现授权转让,目前该技术产品已经在美国启动 Ib期临床研究,晚期肿瘤患者缓解率可达60%。

 

2017年,鑫湾生物成立后开展了首个细胞治疗技术-鑫湾高特异性导航分子细胞免疫治疗技术的研发,2019年该技术开展了针对CD20靶向治疗弥漫大B淋巴瘤癌患者的非注册临床试验,其结果表明经过XW1001(CD16+免疫细胞连接CD20抗体类导航分子)治疗后,肿瘤体积明显缩小,技术优势得以充分验证,目前该技术正在开展针对完全肝癌患者的非注册临床研究。


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XW1001弥漫大B淋巴瘤癌患者非注册临床部分结果


而关于未来,徐建青教授表示公司将会一直坚持高端技术研发,到后期产品逐步走向市场时也会注重下游市场的布局,例如建设一些区域性的细胞制备中心;而眼下公司也正计划在中国和墨尔本两地同步开展临床试验,同时也启动了新一轮的A轮融资计划,以加快临床管线IND申报。

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