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双平台运行,Repertoire如何让T细胞改头换面?【Flagship投资案例】

作者:陈婕 2021-05-02 08:00

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当T细胞识别出癌症抗原或病毒感染细胞时,T细胞就会被激活,成为一种有效的免疫药物。Repertoire公司相信,利用T细胞的力量会成为生物技术和免疫学的下一个突破点。

 

Repertoire通过DECODE平台解读T细胞免疫机制,DEPLOY平台改造T细胞。双平台运行,能否给免疫疗法带来新突破? 


生物技术公司Cogen、Torque合并而成,解读、改造T细胞效果翻倍


2020年3月12日,Flagship Pioneering宣布推出Repertoire Immune Medicines公司,这是一家生物技术公司,利用人类免疫系统的治疗能力来预防、治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病。

 

在Repertoire成立之初,Flagship追加了2.2亿美元的新投资

 

这家新公司是由两家初创生物技术公司合并而成,分别是2017年成立的Cogen Immune Medicine和2015年成立的Torque Therapeutics。此前,两家公司都曾在免疫疗法领域活跃,研究免疫系统保护人类不受疾病侵害的作用机制。

 

Cogen致力于开发T细胞分析技术,解读人类免疫系统是如何满足患者需求的,在临床试验中利用其专有的Cogen引擎来推动药物开发工作。Torque研发新型的细胞免疫疗法,通过自主创建的Deep-Priming平台,可对癌症患者体内的免疫细胞进行深度改造。

 

从2019年开始,两家公司就在考虑合并为一家新的公司。这是免疫疗法中不同领域的结合,在早期发现中,利用Cogen的免疫解码平台对细胞进行深入了解;在后期研发中,利用Torque的免疫肿瘤学平台,对T细胞进行特殊操作,开发新型的免疫疗法。

 

为此,Repertoire打造了两个平台。一个是DECODE发现平台,解读免疫突触,这是靶向抗原特异性细胞免疫的基础,学习保护人类免受疾病侵害的免疫代码,根据它们对特定致病抗原的反应来检测和分离出相关的T细胞;一个是DEPLOY部署平台,利用免疫相关知识来克隆T细胞,设计出治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病的新型免疫药物。

 

Repertoire公司首席执行官John Cox曾说过,一加一要远远大于二

 

首席执行官John曾带领一家新企业创造了10亿多美元的营收


Repertoire公司首席执行官John Cox曾任Torque Therapeutics的首席执行官,并推动了该公司与Cogen Immune Medicine的合并。在加入Repertoire之前,他于2017年开始领导Biogen的分拆子公司Bioverativ。

 

他将这家公司从一家拥有两种治疗A型和B型血友病药物的新企业打造成为一个营收超过10亿美元的全球性组织,之后在2018年被医药健康企业赛诺菲以116亿美元的价格收购。

 

从2020年9月起,Anthony Coyle博士担任Repertoire的研发总裁,他在药物研发方面拥有超过25年的经验,横跨学术界、早期生物技术公司和全球制药机构。Anthony曾是辉瑞公司的高级副总裁兼首席科学官,他发起了辉瑞公司的治疗创新中心(CTI)。此外,他撰写了共200多篇同行评审的出版物,拥有13项已颁发的美国专利和30多项已发表的专利申请。

 

2020年3月25日,JDRF T1D基因宣布向Repertoire公司投资,具体金额不详。

 

Repertoire利用DECODE平台解读免疫突触


利用DECODE平台,研究人员能够描绘出免疫突触的全貌,分析TCR(T细胞受体)如何识别各自独特的抗原,了解哪些T细胞看到了个体MHC(主要组织相容性复合物)中的哪些抗原。

 

APC(抗原呈递细胞)在处理完疾病相关抗原后,将其呈递给T细胞。TCR(T细胞受体)识别后,T细胞被激活。我们的身体每天都在抵御致病抗原时发生这种情况。想要利用这种力量需要深入了解激活它们的代码,而这种代码是由免疫突触决定的。

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来源:Repertoire官网

 

免疫突触是APC和T细胞相互作用,在细胞与细胞接触部位形成的一个特殊结构。T细胞与APC表面粘附分子之间通过受体-配体相互作用得以紧密接触,形成了一个瞬时性结构,该结构以TCR-MHC-抗原肽三元结构为簇状中心,周围环形分布着粘附分子,称之为免疫突触。

 

免疫突触定义了T细胞和APC之间的相互作用,其中抗原肽在MHC I/II的背景下显示,并被TCR识别。TCR是T细胞表面的特异性受体,负责识别由MHC所呈递的抗原。TCR的主要功能就是在识别特异性抗原后激活T细胞。

 

每个T细胞都会发展出自己的TCR,针对特定的抗原具有特异性反应。T细胞会不断扫描人体内的其他细胞以寻找对应的抗原,T细胞识别到相应抗原后激活,可以直接杀死受感染的宿主细胞,激活其他免疫细胞,以及调节免疫反应。

 

APC是能够摄取、加工处理抗原,并将处理过的抗原呈递给T细胞的一类免疫细胞。外源性抗原与APC结合、内化,形成内体。在吞噬溶酶体酸性环境中被降解成多肽,少部分多肽与MHC分子结合,形成抗原肽-MHC分子复合物。

 

抗原肽一般指具有免疫原性的多肽或抗原衍生肽。MHC指主要组织相容性复合体,是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。

 

对于外源性抗原,抗原肽与MHC-II类分子结合,形成抗原肽-MHCII类分子复合物。复合物在APC表面表达,可以被CD4+T细胞识别。CD4-T细胞是一种重要的免疫细胞,能够指挥身体对抗微生物。

 

对于内源性抗原,抗原肽与MHC-I类分子结合,形成抗原肽-MHCI类分子复合物。复合物在APC表面表达,可被CD8+T细胞识别。CD8+T细胞常在活化后分化成CTL(细胞毒性T细胞),能够特异性杀伤靶细胞。

 

免疫突触相当于告诉T细胞变得有毒并杀死受感染组织的免疫代码。这一结构的形成有助于T细胞分辨潜在的抗原,提高了TCR与MHC-抗原肽复合物之间的亲和力,从而启动了T细胞的抗原识别和激活。

 

通过DECODE平台,研究人员首先确定被TCR识别的APC上,MHC-I和MHC-II显示的抗原肽。然后TCR识别与疾病相关的特异性pMHC抗原(MHC-I/II+抗原肽),最后确定响应T细胞克隆的表型和功能。

 

DECODE平台通过MEDi、MCR等技术解读TCR的抗原特异性


DECODE平台能够从患者和健康个体的CD4和CD8阳性T细胞亚群中解读TCR的抗原特异性。

 

DECODE平台专有四种技术,这使得研究人员能够以一种截然不同的、更有效的方式进行临床试验。为患者打造合适的克隆型特异性产品,并验证药物能否到达病变组织,这使得小型、高效的生物学人体试验成为可能。

 

此前,Repertoire收购了苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所分拆出来的Tepthera公司,获得了Tepthera的新型MEDi和MCR技术,提高了Repertoire更有效地测量和预测T细胞抗原反应的能力。

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DEPLOY平台研发强效性细胞因子多靶点T细胞疗法

 

通过DEPLOY平台,研究者可以从患者的外周血中收集T细胞和APC,然后利用DECODE平台研究的免疫机制来激活T细胞,以对抗特定的癌症抗原。激活的T细胞被扩增很多倍,从而创造出一种新的免疫药物,称之为PRIME多克隆T细胞产品。

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研发中的第一种新型免疫药物    来源:Repertoire官网

 

由功能最强的抗原呈递细胞——树突状细胞(DC)处理患者自体抗原库中的抗原,呈递给T细胞。T细胞被激活,针对特定的抗原会有特异性反应。然后T细胞与免疫调节剂结合,最后出现的T细胞已经激活,且含有强效细胞因子,可以用于持续的冷冻药物供给。

 

在T细胞的激活阶段,DEPLOY使用了Priming技术。Deep-Priming是Torque Therapeutics公司之前开发的的一种细胞免疫疗法。

 

这个疗法的巧妙设计在于每当改造后的T细胞进入肿瘤内识别出肿瘤细胞时,其中的锚定蛋白和可逆链接器,能够感知到改造T细胞相应的生物学反应,进而在肿瘤内微环境中及时释放出免疫调节药物分子,进而促使改造T细胞释放强力的抗癌免疫力。

 

这种疗法有可能克服现有基因改造细胞疗法中,改造后的t细胞进入到肿瘤微环境中,再度遭遇肿瘤免疫抑制信号而失效的问题。

 

免疫调节剂技术将强效细胞因子与T细胞结合


Repertoire已经开发出了一套新技术——免疫调节剂技术,用于将强效的免疫调节剂附着在T细胞上。免疫调节剂是一种能抑制或激活机体免疫反应的物质,通常分为两类:免疫抑制剂和免疫激活剂。

 

通过这种技术,研究人员能够利用T细胞的定位能力将IL-15和IL-12等强效细胞因子直接输送到肿瘤,从而送到病变组织中。DEPLOY平台还可以使PRIME IL-15和PRIME IL-12结合起来。

 

细胞因子(CK)是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的小分子多肽,具有调节固有免疫和适应性免疫 、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。Repertoire应用的IL-12、IL-15都是较好的免疫调节剂。

 

IL-15(白细胞介素-15)是一种多效性细胞因子,具有激活T细胞、B细胞和NK(自然杀伤)细胞,并刺激这些细胞的增殖的功能。此外,IL-15能激活、扩增CD8+记忆性T细胞,而不激活调节性T淋巴细胞(Treg,具有免疫抑制功能)。T细胞被特异性的抗原物质激活后,会发生分裂增殖,分别形成记忆T细胞和效应T细胞。记忆T细胞会在下一次抗原入侵时再次破坏受病菌或病毒感染的细胞,释放出抗原。

 

IL-12(白细胞介素-12)可刺激活化的T细胞增殖,促进Th0细胞向Th1细胞分化。抗原已致敏的CD4+Th(辅助T)细胞,在局部微环境作用下可选择性分化为Th1细胞或Th2细胞。诱导CTL(细胞毒性T细胞)和NK细胞的细胞毒活性并促进其分泌IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等细胞因子。

 

由于IL-12在抗肿瘤免疫及抗感染免疫中的重要作用,人们对其临床应用寄予厚望。特别是IL-12还可协同IL-2促进CTL和LAK(淋巴因子激活的杀伤细胞)的产生,IL-12与IL-2联合使用可望构成一种更有效的肿瘤免疫治疗方法。

 

Repertoire的免疫调节剂技术是DEPLOY平台的基础,也是公司第一种新型靶向免疫药的基础。Repertoire将细胞因子与细胞结合的技术包括三种形式。

 

一种是用于将IL-15与PRIME T细胞结合的纳米凝胶。IL-15纳米凝胶目前已经在PRIME IL-15项目中投入临床。

 

一种是融合蛋白技术,该公司用这种技术将细胞因子附着在T细胞上,目前在PRIME IL-12项目中使用这项技术。同时,Repertoire还在尝试将这项技术用于注射靶向细胞因子的输送。

 

一种脂质纳米粒子技术,Repertoire正在使用该技术进行早期发现。

 

开发可注射的靶向细胞因子


Repertoire在研发的BRIDGE细胞因子,是用于癌症免疫治疗的新型和定向免疫调节剂。

 

这种细胞因子可与T细胞结合,参与到多种T细胞疗法中,帮助提高过继性细胞疗法的效果。过继性细胞疗法是指,分离自体或异体免疫活性细胞,在体外进行激活或基因修饰,扩增出一定数量的活性免疫细胞并进行功能鉴定后,回输到患者体内。通过这种方法,可以直接杀伤肿瘤或激活人体内的免疫系统。

 

细胞因子对免疫细胞在定向、受控、局部活化上进行了优化,与细胞因子结合后的T细胞具有了较强的活性。

 

这些靶向细胞因子经过优化,能够精准定位,集中到人体内选定的免疫细胞亚群上。而且使用方法简单,可以直接注射治疗。

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可注射细胞因子候选者  来源:Repertoire官网

 

PRIME IL-15进入临床阶段,FDA接受PRIME IL-12的IND申报


目前,Repertoire所拥有的T细胞疗法如下图所示,PRIME IL-15已进入一期临床阶段。

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来源:Repertoire官网

 

PRIME IL-15 (RPTR-147)是一种新型自体、非基因修饰的多克隆T细胞治疗候选物,装载有IL-15Fc纳米凝胶。该T细胞针对一组已知在实体瘤上过度表达的肿瘤相关抗原被激活。Repertoire的临床前工作表明,他们可以在体内输送IL-15,还可以促进T细胞增殖,增强其肿瘤杀伤力。

 

目前,PRIME IL-15的一期研究正在进行中。这项研究的临床数据显示,17例晚期肿瘤患者中有10例患者病情稳定,4例患者在6个多月的时间里病情稳定。中期结果说明,PRIME IL-15 (RPTR-147)具有良好的安全性。

 

在二期试验中,Repertoire与Dana-Farber癌症研究所合作,引入新的抗原序列,包括HPV(人乳头瘤病毒)和头颈部癌症的病毒抗原。

 

PRIME IL-12(RPTR 168)是一种自体多靶点T细胞研究性疗法。它通过靶向五种不同的肿瘤相关抗原(TAA),为大量的癌症适应症提供有效的抗肿瘤免疫反应。

 

根据临床前研究,Repertoire相信PRIME IL-12既能提供自分泌反应,提升T细胞在免疫抑制的肿瘤微环境中的杀伤功能,又能刺激邻近的免疫细胞参与内源性免疫。

 

2021年2月12日,FDA接受Repertoire公司的新药临床试验(IND)申报,研究PRIME IL-12在治疗HPV固体肿瘤和晚期转移性黑色素瘤患者时的安全性、耐受性。


第四款CAR-T疗法获批上市


继手术、化疗、放疗后,免疫治疗成为第四种肿瘤疗法,过继免疫细胞治疗是其中的热门领域,包含有CAR-T、TCR-T、TIL等疗法。

 

2021年2月,百时美施贵宝(BMS)旗下的Juno Therapeutics公司研发的一种新型CAR-T细胞疗法—Breyanzi,获FDA批准上市,这是第四款获批上市的CAR-T细胞疗法。

 

截至2021年4月,FDA共批准4款CAR-T细胞疗法上市,这些细胞疗法都是针对血液肿瘤,并且以CD19为治疗靶点,取得了良好的治疗效果。

 

但是,在免疫疗法中大火的CAR-T疗法治疗周期较长,而且价格较贵。

 

Repertoire已经推出了第二代制造工艺,大大增加了活性T细胞的数量。该公司研发的多靶点T细胞活性强、附有强效细胞因子,能够克服肿瘤内微环境的抑制,利用自体抗原、细胞因子避免患者的排异反应。

 

成立一年多以来,Repertoire利用已有技术研发新疗法,在免疫治疗领域开拓新路径。随着免疫疗法快速发展,这家“老技术”新公司或许会实现新的突破。

 

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关于Flagship Pioneering

 

Flagship是一家成立于2000年的风险投资公司,投资领域主要在生物科技、医疗保健、信息技术领域。自2000年成立以来,该公司已经发起和培育了100多家科学企业。到目前为止,公司得到了超过30亿美元的总资本承诺。


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