年度“明星”小分子榜单出炉，含长效HIV疗法、PROTAC分子、KRAS抑制剂

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近日，猎药人（drughunter）网站公布了由行业药物开发人员选出的年度小分子榜单。猎药人征求意见的药物开发人员通常有超过12年的行业药物开发经验，接近一半已经在“猎药”这一行摸爬滚打了超过20年，他们中很多是主要医药和生物技术公司的高管。因此，这一榜单体现了行业专家对在研小分子药物的评估。投票结果显示，吉利德科学（Gilead Sciences）的长效HIV衣壳抑制剂lenacapavir（GS-6207）位列第一，葛兰素史克（GSK）公司降解RIPK2蛋白的靶向蛋白降解剂PROTAC 6位居次席，拜耳（Bayer）公司的人促性腺激素释放激素受体（hGnRH-R）拮抗剂BAY 1214784和Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂adagrasib（MRTX849）并列第三。

▲猎药人网站公布的年度小分子药物榜单（图片来源：参考资料[1]）

名列榜首的lenacapavir是近日吉利德科学和默沙东（MSD）在HIV领域的重大研发合作的关键性药物之一。它与默沙东公司的创新核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir联用，可能为HIV患者提供完整的口服或注射型长效治疗方案。Lenacapavir为何能够得到众多药物开发专家的称赞，下面我们来看一看它的独特之处。

说到lenacapavir就要先讲一讲它的靶点，HIV的衣壳蛋白。HIV的衣壳（capsid）像鸡蛋壳一样，保护着衣壳内部的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒复制的过程中，衣壳还会与宿主蛋白和病毒蛋白产生相互作用，影响复制过程。

▲HIV病毒基本结构（图片来源：参考资料[4]）

这个衣壳是由上千个衣壳蛋白单体自我组装形成的。衣壳蛋白单体有些像乐高积木，每一小块积木能够拼在一起形成五聚体或六聚体，然后这些五聚体和六聚体再拼接在一起构成完整的衣壳。由于衣壳在HIV复制过程中的重要性，靶向衣壳进行药物开发很久以来就是研发人员探索的方向，吉利德科学公司在2006年就开始了这方面的研究。然而与其它HIV靶点不同，衣壳蛋白不是一个蛋白酶，它没有酶的活性。而且，在病毒体内，衣壳蛋白单体的水平很高，想要抑制它功能的小分子药物，往往达不到足够的浓度来显示出显著的效果。

▲HIV衣壳像是由很多小块积木（衣壳蛋白单体）拼成的模型（图片来源：参考资料[5]）

就像好的乐高模型需要将每一小块积木严丝合缝地拼接在一起一样，衣壳的正常功能也需要衣壳蛋白单体精准地组装在一起。那么，如果能够影响衣壳蛋白单体的自我组装过程，是不是就可以扰乱衣壳的功能和HIV的复制过程呢？

这也是药物研发人员开发的方向，在2010年，辉瑞（Pfizer）公司的研发人员在PLOS Pathogens上发表的研究中，展示了该公司开发的衣壳抑制剂与衣壳蛋白单体结合的晶体结构模型，虽然这一候选化合物的效力不高，但是它证明了靶向衣壳的可行性。

吉利德科学的研发团队基于这一思路，对影响衣壳组装过程的药物进行了筛选。他们发现，很难找到抑制衣壳组装的抑制剂，这可能是因为病毒中衣壳蛋白单体的浓度太高，抑制剂难以发挥作用。然而，加快衣壳组装的候选化合物反而产生了更好的效果，lenacapavir通过与衣壳蛋白单体结合，不但加快了病毒衣壳的组装，而且让生成的衣壳成为功能失常的“伪劣产品”。

▲Lenacapavir（GS-6207）与最初的衣壳抑制剂相比，活性显著提高（图片来源：参考资料[1]）

开发长效HIV疗法的另一个难点是避免药物被肝脏清除，吉利德科学团队对lenacapavir的改造让它具有很长的半衰期，达到可能只需要每6个月接受一次治疗就能够维持抗病毒的效果。在2019年5月，它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，与其它抗病毒药物联用，治疗对多种药物产生耐药性的HIV感染者。在本月进行的医学会议上，lenacapavir在治疗对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者的2/3期临床试验CAPELLA中获得积极结果。与优化背景治疗方案联用，接受一次皮下注射lenacapavir，让73%的患者在接受治疗26周之后仍然将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。吉利德科学公司预计在今年下半年向美国FDA递交监管申请。 

图片来源：吉利德科学公司官网

除了作为治疗HIV感染者的长效疗法以外，吉利德科学也在进行临床试验，评估lenacapavir作为暴露前预防（PrEP）疗法的潜力。在临床前的非人灵长类动物研究中，一次低剂量或高剂量lenacapavir注射能够将感染风险分别降低86%（p=0.0061）和96%（p=0.0002）。

猎药人网站指出，lenacapavir是小分子药物开发的经典案例，并预祝它在今后的临床开发和批准过程中传来更多的好消息。 

参考资料：

[1] Small Molecule of the Year – 2020. Retrieved March 28,2021, from https://drughunter.com/2020smotygs/

[2] Gilead’s Investigational Lenacapavir DemonstratesSustained Long-Acting Efficacy Through Week 26 in Data Presented at CROI.Retrieved March 28, 2021, from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gileads-investigational-lenacapavir-demonstrates-sustained-long-acting-efficacy-through-week-26-in-data-presented-at-croi

[3] Gilead and Merck Announce Agreement to Jointly Developand Commercialize Long-Acting, Investigational Treatment Combinations ofLenacapavir and Islatravir in HIV. Retrieved March 28, 2021, from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gilead-and-merck-announce-agreement-to-jointly-develop-and-commercialize-longacting-investigational-treatment-combinations-of-lenacapavir-and-islatr

[4] Capsid. Retrieved March 28, 2021, from https://clinicalinfo.hiv.gov/en/glossary/capsid

[5] Quinn et al., (2018). Dynamic regulation of HIV-1 capsidinteraction with the restriction factor TRIM5α identified by magic-anglespinning NMR and molecular dynamics simulations. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.1800796115