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PD-1、CAR-T之后,KSQ发现的CT-1会成为肿瘤治疗的新方向吗?【Flagship投资案例】

作者:陈婕 2021-04-05 08:00

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KSQ的CRISPRomics技术平台利用一套专有的CRISPR-Cas9工具,以更高的精度和更大的工业化规模,研究每个人类基因与疾病之间的特异性关系。

 

CPISPR-Cas9是细菌和古细菌为应对病毒和质粒的不断攻击而演化来的适应性免疫防御,用来对抗入侵的病毒及外源DNA。CPISPR-Cas9可应用于基因编辑,把一段作为引导工具的RNA导入DNA,并在此处切断或做出改变。

 

KSQ利用该系统,对600多个癌症模型中20000个人类基因的功能进行了筛选,建成了一个庞大的数据库,使公司能够确定治疗癌症和自身免疫性疾病的最佳基因靶点。

14.PNG来源:KSQ Therapeutics官网

 

华人博士Tim Wang与美国国家科学院院士David联合创办


KSQ Therapeutics是美国马萨诸塞州的一家生物制药公司,成立于2015年,致力于开发以肿瘤和免疫为重点的治疗癌症的候选药物。

 

KSQ基于Tim Wang博士的技术创立,他发明了一种突破性的功能基因组学技术,利用CRISPR-Cas9系统构建全基因组单向导RNA(sgRNA)库,筛选可以用于癌症靶向治疗的基因。Tim Wang曾入选2017年《福布斯》杂志“30 under 30”榜单。

 

此外,创始人之一的David Sabatini是麻省理工学院生物学教授、科赫癌症综合研究所成员,2016年当选美国国家科学院院士,共发表120多篇SCI论文。

 

2021年1月,KSQ宣布任命Qasim Razvi为首席执行官,并加入公司董事会。此前,他是一家制药公司Kiniksa Pharmaceuticals的运营高级副总裁和首席商务官,在生物制药行业具有丰富的管理经验。

 

USP1抑制剂KSQ-4279预计今年申请IND

 

KSQ-4279是KSQ在进行的USP1抑制剂项目的临床候选者。USP1(泛素特异性肽酶1)可通过促进DNA修复来帮助癌细胞存活。USP1抑制剂可抑制癌症细胞DNA修复过程,从而促使癌细胞衰亡。

 

2020年10月24日,KSQ 在第32届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会(ENA 2020)上宣布,临床前数据显示,其USP1抑制剂候选项目KSQ-4279可增强PARP抑制剂的疗效。

 

在多种卵巢癌和三阴性乳腺癌(TNBC)小鼠模型中,KSQ-4279 联合PARP抑制剂奥拉帕利(Lynparza )比单独使用其中任一种药物都更加有效。

 

PARP(poly ADP-ribose polymerase)是一种DNA修复酶,在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用。PARP和BRCA是细胞内两种重要的DNA损伤修复机制,前者主要是修复DNA单链损伤,后者主要修复DNA双链损伤,共同保证细胞内的DNA损伤得到及时修复而避免癌变。

 

PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物。该抑制剂可以通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复,促进肿瘤细胞凋亡,成为治疗卵巢癌等肿瘤的靶向新药。

 

健康细胞内存在多条修复DNA的信号通路,因此仅抑制PARP对其影响不大。但携带BRCA1/2突变和其他同源重组修复缺陷(HRD)的癌症患者体内发生基因突变,破坏了其它DNA修复通路,因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。

 

然而,并不是所有携带BRCA1/2突变或其它同源重组缺陷的癌症患者都能响应PARP抑制剂,且一些最初响应PARP抑制剂的患者逐渐也会发展出耐药性。为了扩大PARP抑制剂的效用,KSQ采用了联合疗法。

 

KSQ的首席科学官 Frank Stegmeier表示,与PARP抑制剂相比,KSQ-4279抑制了不同但互补的DNA修复通路。在BRCA缺陷临床前模型中,无论是单药治疗,还是与PARP抑制剂奥拉帕利联合,KSQ-4279都表现出了剂量依赖性肿瘤生长抑制作用,显示出治疗卵巢癌和三阴性乳腺癌(TNBC)的潜力。

 

KSQ有信心将KSQ-4279应用于临床试验,计划将于今年提交新药临床试验申请(IND)。

 

发现新基因靶点CT-1,用于研发eTIL免疫疗法

 

免疫成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。免疫疗法通过恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤。免疫细胞治疗是免疫疗法中较活跃的一个分支,目前的免疫细胞疗法有CAR-T、TCR-T以及由美国科研人员牵头的TIL疗法等。

 

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是离开血液循环,迁移到肿瘤附近的淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞,是“攻打”变异细胞的最强免疫细胞。TIL细胞可以杀伤癌细胞,但具有杀伤性的T细胞数量较少,而且还会受到肿瘤微环境、PD-1的限制。

 

TIL细胞治疗是从手术切除的肿瘤组织中分离出TIL细胞,在体外进行培养扩增,然后在患者化疗后输回他们体内,输回患者体内的TIL细胞可以存活很长时间。这类疗法拥有30多年的历史,最早用于恶性黑色素瘤,近年来在乳腺癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出较好的疗效。

 

2020年2月,KSQ在多基因组规模的体内T细胞筛查过程中,使用CRISPRomics发现了潜在活性优于PD-1的基因靶点CT-1,可用于开发工程化肿瘤浸润淋巴细胞(eTIL)疗法。KSQ-001是该公司eTIL疗法方面候选细胞治疗产品。

 

PD-1又称程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应,以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病,但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。

 

CT-1编辑的T细胞在人体内的抗肿瘤活性增加了10倍,而且CT-1编辑的TIL细胞能够促进细胞因子的分泌。


与武田基于CRISPRomics平台合作


2019年10月,KSQ与生物技术公司CRISPR宣布一项许可协议。CRISPR 是生物技术行业内一家领先的基因编辑公司,利用其专有的 CRISPR-Cas9 平台开发针对严重疾病的变革性基因药物。

 

根据该协议,CRISPR公司获得KSQ某些非独家知识产权(IP),可使用通过KSQ专有的CRISPRomics系统确定的基因靶点。KSQ获得CRISPR公司的非独家IP,可用CPISPR的专有编辑技术来编辑基因靶点,作为其当前和未来eTIL计划的一部分。

 

此外,在2021年1月,KSQ与日本武田制药(Takeda)公司结成战略合作关系,共同研究、开发和商业化新型免疫肿瘤疗法。KSQ 授予武田独家的全球版税许可证,用于开发、制造和商业化通过 CRISPRomics 平台确定的细胞和非细胞治疗产品。这笔交易包括KSQ先前确定和验证的两个 T 细胞目标,并有可能另外引入两个 T 细胞目标。两家公司还将合作开发可以调节自然杀伤(NK)细胞靶点的治疗方法。

 

“KSQ的CRISRomics平台是一项强大的技术,帮助我们根据我们的免疫肿瘤学战略确定新的目标。”武田肿瘤药物研发和免疫学部门负责人Loïc VINCENT介绍道。

 

8000万美元C轮融资

 

2017年10月2日,KSQ宣布进行B轮融资,Flagship Pioneering联合Polaris Partners、ARCH Venture Partners和Alexandria Real Estate Equities进行投资,总金额达7600万美元。

 

2018年9月28日,KSQ宣布进行C轮融资,本轮投资者为包括Flagship Pioneering在内的8家公司,总金额为8000万美元。KSQ将用这笔资金来推动其药物项目KSQ-4279进入临床阶段。

 

美国Lovance公司LN-145获FDA突破性疗法认定,北京卡替研发超级TIL

 

TIL疗法与CAR-T和TCR-T细胞疗法的区别在于,T细胞不需要经过基因工程的改造。TIL疗法由靶向癌细胞中多种抗原的T细胞组成,因此可以通过多个靶点对癌细胞进行攻击。而CAR-T和TCR-T细胞疗法通常只能靶向一个抗原,这让癌细胞更容易对它们产生抗性。与CAR-T,TCR-T相比,TIL疗法具有多靶点、副作用小等优点,对于治疗难治性实体瘤很有帮助。

 

Lovance Biotherapeutics是美国一家已上市的生物技术公司,较早提出TIL疗法。其自主研发的创新T细胞免疫疗法LN-145已经获得美国FDA的突破性疗法认定。FDA已批准LN-145的快速通道,用于治疗在化疗期间或化疗后进展的复发性、转移性或持续性宫颈癌患者。

 

该公司针对黑色素瘤的lifeleucel疗法将在今年递交上市申请,一旦FDA批准,这将是首款用于治疗实体瘤的细胞免疫疗法,给癌症患者带来巨大的获益。

 

北京卡替医疗(Chineo)有限公司是CAR-T免疫疗法领域的领先企业,自主研发了超级TIL疗法。

 

与美国传统的TIL疗法不同,超级TIL疗法(Super TIL)是将TIL从患者血液中提取出来后,用专利技术在体外进行基因改造,制备成“超级TIL”细胞。这部分TIL细胞拥有攻克肿瘤微环境障碍的能力,以及在体内近乎无限复制扩增的能力。然后再将“超级TIL”细胞回输给病人,对肿瘤进行靶向杀伤。

 

2020年8月7日,由第二届中国临床肿瘤协会(CSCO)理事长李进教授主持的一项不限癌种、多中心的治疗实体瘤的细胞治疗临床研究项目在上海东方医院正式启动,本次临床研究应用的正是卡替公司的“超级TIL”细胞。

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在黑色素瘤和宫颈癌之外,TIL疗法针治疗其它类型癌症的成功率并不高,可能还是因为从患者肿瘤组织中收集的TIL中,能够杀伤癌细胞的T细胞很少。但如果要对TIL进行筛选测序,又会延长治疗时间。KSQ基于CT-1靶点的eTIL疗法,能够提高T细胞抗肿瘤活性,或许会给TIL技术领域带来新的机遇。

 

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关于Flagship Pioneering

 

Flagship是一家成立于2000年的风险投资公司,投资领域主要在生物科技、医疗保健、信息技术领域。自2000年成立以来,该公司已经发起和培育了100多家科学企业。到目前为止,公司得到了超过30亿美元的总资本承诺。


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