合作额超5亿美元，Effector的抗癌技术凭什么被默克和辉瑞看中？【海外案例】

Effector Therapeutics的总部位于“全美排行第一的生物技术与制药行业聚落”——加州圣地亚哥，它是一家专注于选择性转化调节剂小分子抗癌药物临床开发的制药企业。

2021年1月，Effector Therapeutics与辉瑞签署独家许可合作协议，斩获5.07亿美元资金，携手开发真核生物起始因子4E（EIF4E）的小分子抑制剂。

从2017年由辉瑞领投的3860万美元的C系列融资，到如今的5.07亿美元独家合作，这个成立不到十年的公司却是受到全球榜首的制药公司所青睐，原因为何呢？

创业团队最常见的组成形式：顶尖的技术专家+资深的管理人才，一家制药公司想要成功也离不开这两个关键点，而Effector Therapeutics在这一点上可谓是知人善用。多位卓越的学术创造者加上经验丰富的管理团队，以及高识远见的伯乐，几相融合，从而造就了今天的Effector Therapeutics，从基础科学的进步成功转化为更好的患者治疗。

公司总裁兼首席执行官Steve Worland 博士，先是取得密歇根大学生物化学学士学位和加州大学伯克利分校化学博士学位，后又成为美国国立卫生研究院哈佛大学分子生物学博士后研究员。制药行业摸爬打滚25年，他经验丰富，先后担任辉瑞公司的副总裁兼抗病毒研究主管，Warner Lambert公司的副总裁（负责全球抗感染战略），以及阿纳迪斯制药公司前期的首席科学官和制药总裁，后期的首席执行官等职务。至2015年，还担任起生物制药公司Tracon Pharmaceuticals，Inc.的董事会成员。

专业出身加上25年行业管理经验，Steve Worland博士的加入为Effector Therapeutics的成功奠定了牢固的基石。

联合创始人Kevan Shokat博士，为加州大学旧金山分校细胞和分子药理学系教授，加州大学伯克利分校化学系教授，以及霍华德休斯医学研究员。还有Davide Ruggero博士，海伦·迪勒家族基金会基础研究主席、翻译控制和癌症领域的先驱的持有人，以及管理团队的其他几个成员，包括Siegfried Reich博士，药物发现高级副总裁；凯文·伊斯特伍德，商业发展高级副总裁；詹姆斯·阿普尔曼博士，科学顾问委员会成员等。

“癌症将成为21世纪死亡的首要原因，并且将是世界各国提高预期寿命的最重要障碍”，世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究机构（IARC）在《CA：A Cancer Journal for Clinicians》杂志上发布的2020年全球癌症负担状况最新估计报告这样表示。

Effector Therapeutics成立于 2012 年，无论是管理团队，还是科学创始人，都是行业资深人士。公司在大卫·鲁格罗博士和凯万·肖卡特博士实验室的开创性研究基础上对癌症新疗法进行探索，并且得到了加州大学旧金山分校翻译分析技术专有应用许可。

加州大学旧金山创新、技术和联盟办公室（UCSF ITA），拥有 1700 多项活性发明和 450 项知识产权许可证。至2013年，其基于UCSF技术销售的产品超过97种，基于UCSF技术成立的企业超90家。

这代表着Effector Therapeutics探索和培育着最前沿的科学，并且有望将其转化为直接惠及全球患者的疗法和产品，将药物探索和开发的新愿景带入商业现实。

对于癌症，治疗手段细数下来其实并不算少：手术治疗，化学治疗，放射性治疗，靶向治疗，免疫疗法，中医中药治疗，基因治疗，内分泌治疗，高温治疗，激光治疗，冷冻治疗......而在这些多数有待探索的治疗方法中，最重要的几次革命，是化疗到靶向药再到到癌症免疫疗法。

化学治疗癌症一般采取静脉注射的方式，适用于所有的癌症人群，它的缺点明显：同时杀死癌细胞和正常细胞，杀敌八百的同时自损一千，毒副作用也多，比如掉发，消瘦等。

靶向治疗是针对肿瘤细胞上的靶点进行特异性的治疗，也就是说，靶向治疗必须要有靶点，局限性明显，没有靶点的癌细胞，治疗难以进行。与此同时，靶向治疗有一个最大的特点：不能停药。在用药过程中一旦停止用药，肿瘤很大概率会出现反弹的情况。

而免疫治疗则是通过调动机体本身的免疫系统，调动T细胞和免疫记忆细胞来杀伤肿瘤细胞。癌细胞的狡猾之处在于懂得欺骗，利用它高明的伪装欺骗人体自身的免疫系统，从而达到在人体肆虐的目的，而免疫治疗的方法具有强特异性，能够识别癌细胞的“伪装”，从而使得机体免疫系统将之发现并且杀伤。

人体免疫系统具有记忆性，当用药后持续的时间比较长，呈现出疗效后，根据病人情况有些可以停药，而停药后疗效还可以继续维持免疫治疗，并且比之靶向治疗，免疫治疗对于普通患者依然能够奏效。

Effector Therapeutics就是这样一家专注于开创一种称为选择性转化调节剂抑制剂（STRIs）的新型肿瘤药物的制药公司。

在疾病治疗中，转录规则早已得到制药行业的广泛认可，而翻译监管的重要性也在逐步认知，Effector Therapeutics拥有其专有的选择性转化调节技术平台，这使得他们奔走在开拓选择性翻译监管机构（STR）领域癌症治疗新方法的最前沿。

2015年12月5日，凯文·韦伯斯特博士在佛罗里达州奥兰多市举行的2015年美国血液学会（ASH）第57届年会议上介绍了扩散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的胰蛋白前模型。并提出一种针对 MNK1 和 MNK2 的强效、高度选择性的口服抑制剂（EFT508），在扩散大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 的前科模型中发挥了有益效用。

至此，EFT508正式面世。

随之一个月后，Effector Therapeutics宣布在晚期固体肿瘤患者中正式启动EFT508第一次临床试验。此次临床试验，旨在评估晚期固体肿瘤患者口服EFT508的安全性、药理动力学、药理动力学以及抗肿瘤活性，最主要目标是确定其最大耐受剂量和推荐剂量，从而进一步评估EFT508的初步疗效。这是Effector Therapeutics前行史上的一个重要里程碑。

2017年是EFT508发展大势的一年。3月，美国食品和药物管理局（FDA）批准EFT508为孤儿药物，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤。6月，Effector Therapeutics与美国辉瑞制药和德国默克制药达成临床合作供应协议，以评估肿瘤免疫治疗药物用于微卫星稳定结直肠癌的治疗。EFT508携手Avelumab，建立在临床前数据之上的合作，也为EFT508和检查点抑制剂相结合提供了科学依据。同年10月，EFT508 和 Avelumab 第 2 阶段组合试验正式启动。

2018年4月，Effector Therapeutics在同行评审的《医学化学杂志》上发表 EFT508的设计和简介，EFT508有可能为癌症患者提供有意义的治疗益处，无论是单一疗法，亦或是与检查点抑制剂相结合。信息公布不久，Effector Therapeutics就这一理论运用到了实际。一个月后，Effector Therapeutics宣布，EFT508进入第二阶段临床试验，为第一位患者配药，同时结合抗PD-L1检查点抑制剂Avelumab，用于治疗微卫星稳定结肠直肠癌（MSS CRC）。

研究如火如荼的展开，药物试验的研究道路却并非一帆风顺。由于大多数患者未能对检查点抑制剂单一疗法做出充分反应，2018年7月，Effector Therapeutics宣布，口服小分子抑制剂MNK1/2在EFT508第二阶段临床试验中为第一位患者加药，将该抑制剂添加到已经接受FDA批准的抗PD-1或反PD-L1检查点抑制剂的患者身上，该抑制剂可能包括基特鲁达、奥普迪沃、特森特里克、巴文西奥或伊芬齐。这个活动史无前例。

2018年10月16日，Effector Therapeutics宣布与默克达成临床合作协议，通过子公司评估Effector Therapeutics的EFT508与默克的抗PD-1疗法KEYTRUDA的组合，用于治疗转移性三阴性乳腺癌患者（TNBC）。

2018年12月11日，Effector Therapeutics宣布，EFT508在患有晚期抗割礼前列腺癌（CRPC）的男性中，在二级激素制剂进展的中为第一个男性患者配药。

Effector Therapeutics总裁兼首席执行官史蒂夫·沃兰博士表明："EFT508在前列腺癌的癌前模型中非常活跃，包括直接从患者肿瘤样本中提取的抗割礼异种移植物和外泄模型。因此，EFT508可能为解决耐治疗前列腺癌（包括由雄激素受体变异形式驱动的癌症）提供一种新的方法。

在迄今为止在实体肿瘤和淋巴瘤中完成的临床研究中，EFT508 在推荐的第 2 阶段剂量下被证明是安全且耐受性良好的，该剂量显示了临床活动，包括对多次先前治疗后没有反应或复发的晚期癌症患者的部分反应和长期稳定疾病。

2019年1月14日，Effector Therapeutics发表在《自然医学》上的研究证明了EFT508的免疫作用，直接表明EFT508有选择地抑制了关键免疫抑制因子的产生。并且在攻击性转移性肝癌的新型小鼠模型中的研究结果中表明，这些肿瘤中PD-L1表达的增加是由于翻译的增加，而不是转录的增加。 使用EFT508治疗可选择性地抑制PD-L1 mRNA的转化，同时对全球蛋白质合成没有影响。

在这项研究中，用EFT508治疗显著减少了肿瘤的生长，防止了转移，使小鼠的治疗存活时间增加了一倍多。

综合起来，这些数据为Effector TherapeuticsS正在进行的第二阶段CPI-A检查点组合试验提供了大量支持，结合了批准的PD-1/PD-L1抑制剂，以及该公司计划与默克的Keytruda一起进行的第二阶段试验，以治疗三重阴性乳腺癌患者。

2018年4月，Effector Therapeutics在芝加哥举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上宣布了关于EFT226的结构和发现。

EFT226是EIF4A（EIF4A是一种RNA螺旋酶，调节重要的肿瘤基因和肿瘤生存因子的表达）的新型、有效和选择性小分子抑制剂，它采用基于配体的计算方法与小分子晶体结构分析相结合设计而成，并且能够同时抑制几种关键肿瘤基因的表达。由于EFT226在肿瘤模型中所显示出得这种强大的体内功效，Effector Therapeutics选择支持EFT226在B细胞淋巴瘤患者中进入临床开发。

经过接近两年的阶段性探索，2019年11月，Effector Therapeutics宣布在晚期固体肿瘤恶性肿瘤患者中启动 的第1/2阶段安全性和有效性研究，解决具有RTK（HER2，ERBB3，FGFR1，FGFR2）和KRAS突变的侵略性癌症。

Effector Therapeutics总裁兼首席执行官史蒂夫·沃兰博士对此说道，"对于那些无法对替代疗法做出反应的晚期癌症患者，迫切需要更有效的治疗方案"。

事实也的确如此，在研究抗癌的征途上，EFT226才初见曙光。

2020年COVID-19席卷全球，它的出现让我们发现了EFT226的又一治疗潜力。2020年4月，Effector Therapeutics在《同行评论杂志自然》上报道的独立国际研究中展示了EFT226对SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）的体外抗病毒活性。

这一惊人的发现，代表着EFT226有可能在出现致命的严重呼吸道并发症之前，在疾病的早期，阻止病毒复制。这一发现对患者无疑具有重要的治疗益处。

然而，值得注意的是，这些研究不是在人类身上进行的，目前也还没有足够的证据能够证明EFT226是治疗患者COVID-19的有效药物。为此，Effector Therapeutics积极的与生物制药和科学界、NIAID以及资金来源的成员联系，以确定如何最好地推进EFT226原有项目安排，同时推进关于防治COVID-19大流行的研究。对此，我们拭目以待。

2015年6月19日，Effector Therapeutics联合创始人Davide Ruggero博士在杰出的生物医学杂志《细胞》上发表了开创性的研究，该研究展示了一种以选择性调节细胞蛋白质合成过程（翻译）为核心的癌症治疗方法的前期前景。该研究表明，EIF4E在动物模型和人类肿瘤细胞系中均对促癌蛋白有选择性影响。这一发现表示，选择性地瞄准EIF4E可以关闭已知促癌蛋白的产生，并且不会影响正常的细胞过程。然而这一项研究需要大量时间去试验证。

Effector Therapeutics总裁兼首席执行官史蒂夫·沃兰博士曾说过："EIF4E是最后剩下的主要致癌驱动因素之一，尚未被用作癌症治疗的基础。"而Effector Therapeutics的化学平台使其能够很好的克服这一目标固有的技术挑战，推动项目发展。

2020年1月，Effector Therapeutics与辉瑞公司达成独家全球许可和合作协议，涉及资金5.07亿美元，共同开发EIF4E小分子抑制剂，以治疗多种癌症类型。

Effector Therapeutics总裁兼首席执行官Steve Worland博士表示："这种合作凸显了新兴的翻译监管领域作为一种令人兴奋的新治疗方法的重要性。"它将利用Effector Therapeutics的集体开发能力和辉瑞的全球商业资源，围绕EIF4E 抑制剂开发建立势头，并最大限度地提高对癌症患者的潜在影响。重要的是，我们相信，该协议验证了Effector Therapeutics对EIF4E的不懈追求。

我们期待着Effector Therapeutics与辉瑞的合作，能够为全球癌症患者带来一种有前途的新疗法。

从2012年公司成立到2017年C轮融资，5年时间，Effector Therapeutics在融资的道路上先后斩获近1.4亿美金，受到多家公司的多次青睐，这其中最主要的原因要归功于他们独特的抗癌方向。

当今社会，癌症形势日趋严峻，抗癌之路更是艰难漫长，期待Effector Therapeutics在不久的未来，为我们带来全新的治疗新方法。