启函生物杨璐菡：多基因编辑与移植免疫开创者

杨璐菡早上的例会稍有拖延，采访预约被延后了20分钟。启函生物的同事带我们在公司办公室参观了一遍，引到另一侧的会议室中。

这间会议室不大，三十多个工位的样子，透过窗户可以看到实验室，以及里面忙碌的身影。大家都神情专注。在去往会议室的通道旁，有启函生物的宣传区域，还有一个新的办公区域和健身房，似乎在准备接纳新的成员加入。

等待之余，我们浏览了启函生物刚上线的官网。官网上对于启函生物的描述比以前更具体。技术基础仍然是多基因编辑平台和移植免疫兼容平台，产品开发则在器官治疗的基础上，增加了细胞治疗的部分。

新的办公区域、新的官网，新的业务拓展，一系列的变化似乎都预示着这个中国基因编辑技术的领军者，正在步入自己的2.0时代。然而，我们更加好奇的是，让沈南鹏和周可祥都心甘情愿为她挎刀的杨璐菡，究竟带领着这家企业开创怎样的疾病治疗新篇章。

杨璐菡是我们聊过的创业者中，思路最清晰的人之一。

她常用第一、第二、第三来总结梳理逻辑，这样可以容易的理解到她想要表达的全部内容。而且在我们对话的过程中，她的状态一直很放松。即使是面对临时话题，她也能在短暂思考后清晰表达看法。

这次对话，从杨璐菡近期的生活开始。在对话之前，她刚刚结束了从美国回来的隔离期。

“在隔离期间每天就在看文献，然后和同事讨论最新的进展，没有其他的事情来打扰我。我甚至希望再回去隔离两天。”杨璐菡不禁笑了笑。

2008年，从北京大学本科毕业之后，杨璐菡就前往了哈佛大学，师从著名遗传学家George Church教授，继续进行自己的博士研究。

“我们实验室当时有100多个人，每个人都在做着不一样的课题。你真的像一个小孩去了一个糖果店，可以有各种各样有趣的东西可以选，可以学。”在George Church的实验室中，杨璐菡对于生物的兴趣与日俱增，也让她理解到，科研成果最终需要科研转化过程进入实际的临床环节中。

因此，2013年在《Science》上发表了CRISPR系统应用于人类细胞基因组编辑的文章后，2014年，杨璐菡就和George Church一起成立了eGenesis，将这项突破性的科研成果，向临床方向转化。而到2017年，杨璐菡又带着自己的研究成果回到中国，成立了启函生物。如今更是全职回国，全身心投入到启函生物的发展中。

从成立eGenesis开始，杨璐菡的身上开始披上各种光环：

被美国《福布斯》评为科技医疗领域最有影响力30位30岁以下的新星； 

被达沃斯世界经济论坛评为全球青年领袖；

被美国《彭博商业周刊》评为全球最有影响 50 位人物；

被《纽约时报》评为当代高瞻远瞩的 30 位人物；

被美国《财富》杂志评为全球医疗领域最有影响力40位40岁以下的领导者。

加上当时一系列的采访曝光，杨璐菡似乎已经从默默无闻的科学家或是创业者，转变为了公众人物。

但杨璐菡自己并不这么觉得。她对自己的定位仍然是科研工作者和创业者。而在这两重身份间，杨璐菡将科研工作者这一身份摆在靠前的位置上。

“虽然我已经六、七年没在实验室做实验了，但每天都在看数据，都在看文献。这是我的兴奋点，而且是我擅长的。我至今仍然觉得我的第一身份是科研工作者，我也希望我和启函生物所有的数据和成果，可以以科研论文的形式向大家展示。”她说。

按照她的说法，做科研是在seek truth（探寻真理），而创业，更多的要把身边的人团结起来，向一个方向奋斗。这是两个不同的维度，需要在其间取得微妙的平衡。

“我觉得每个人和社会有不同的接触媒介和表达方式，创业和科研就是我和世界沟通的语言。”杨璐菡表示。

2017年-2018年，杨璐菡的光环，和其所在的异种器官移植赛道，为启函生物带来了大量的媒体曝光。直到2019年，随着杨璐菡身上的热度逐渐褪去，启函生物才慢慢平静。

而在杨璐菡看来，她从未将自己定位为公众人物，又何来“热度”。

不过，曝光度下降却完全没有影响到启函生物的发展。启函生物在2019年迎来了更多发展中的关键节点。在2019年9月，启函生物完成了2550万美元的A+轮融资，受到招银国际、联想之星的青睐，以及A轮股东红杉资本的继续跟投。

2019年底，启函生物“猪3.0”的文章在bioRxiv上以预印本形式发表，《Science》在第一时间对该成果跟进了评论性文章《Extensive Mammalian Germline Genome Engineering》，在文中称启函生物的猪3.0代表了安全有效的器官异种移植迈出的重要一步。

2020年9月21日，这篇重磅论文最近也终于在Nature子刊《Nature Biomedical Engineering》上正式发表。

“我们猪3.0的文章，100%的工作都是在启函生物完成的。过去的两年中我们在这个项目上投入了非常大的精力。当然其中也有合作伙伴提供了其他方面的支持，比如eGenesis和云南农业大学和临床医生团队。”杨璐菡说。

讲到科研成果，杨璐菡的状态一下就起来了：“第一，这对异种器官移植是一个很大的突破，我们不止清除了猪内源性逆转录病毒（PERV），并且我们完全改变了猪的免疫表型。在体外检测的过程中，经改造的猪细胞和人的细胞，表型都是一致的，几乎看不出区别。第二，我们在猪的基因组里改了42个位点，这种高通量基因编辑的复杂程度是前所未有的。第三，这也验证了我们平台的实力，不止是基因编辑技术，还包括我们对免疫排斥相关基因的挖掘能力。”

2020年，杨璐菡结束了在中国和美国间的奔波，全身心投入到启函生物的发展中。同样在这一年，启函生物也迎来了自己业务上的变化。细胞治疗业务线在今年正式踏上征程，成为启函生物发展的重要支柱。

启函生物的技术路线图

“从启函创立的时候，我们就定下了自己的未来愿景。启函生物并不仅仅是一个异种器官移植企业，更要做中国最好，甚至全世界最好的基因编辑企业。我们很早就审视了自己的两大技术平台，多基因编辑平台和移植免疫兼容平台。这两个平台不仅在异种移植上有优势，还可以用于同种异体的细胞治疗产品研发。而且我们也相信行业发展的趋势是细胞治疗在先，器官治疗在后。所以我们很早就定位了细胞治疗的这个方向。”杨璐菡说。

在这个战略决策上，她很清楚启函生物的技术底蕴和优势，如何扬长避短。

启函生物要做的细胞治疗并非是自体免疫细胞治疗产品，而是off-the-shelf的通用型细胞治疗产品。启函生物在异种器官移植动物模型中积累的经验，可以帮助他们快速找到人体细胞中会影响免疫排除反应的基因，并通过编辑这些基因，提高细胞的免疫兼容性，实现低风险，甚至无风险的同种异体细胞治疗。

也就是说，启函生物将要做的细胞治疗产品研发，和此前做的异种器官移植研究，解决的是同一个关键问题：如何解决异体移植中的免疫排斥问题。

“我们和很多正在做U-CART产品研发的企业也聊过，大家现在面临的关键问题之一就是，不确定到底修改哪些基因，才能彻底避免免疫排斥反应。而这恰恰是我们的优势所在。”杨璐菡说。

除了编辑靶点上的革新之外，启函生物还在生产流程上进行了调整。大多数免疫细胞治疗产品会选择扩增并编辑T细胞。而启函生物则决定将编辑的过程提前，直接编辑干细胞，然后诱导经编辑的干细胞增殖分化，生产出大量的所需要的细胞。

这样一来，第一，成本可以大幅降低。经一次编辑完成的干细胞可以持续增殖分化，生产出大量可以直接应用到患者身上的免疫细胞；第二，编辑效率大幅提升。只要启函生物筛选出一个被编辑成功的单细胞，就可以将其扩增成细胞株，用这一细胞株生产的免疫细胞，将完整保留在干细胞上进行过的基因编辑；第三，不必担心脱靶或重组造成的影响。在单细胞筛选阶段，发生脱靶或重组的细胞株会被研究人员们筛出。最终应用于临床的，一定是已经被验证有效，并且无严重副作用的产品。

理清了思路，又敲定了计划。2020年，在杨璐菡决定全职回国的同时，启函生物正式决定，开启自己在细胞治疗领域的探索。

回国以后，杨璐菡反而效率倍增。最近，启函生物宣布与一家未公开的、在临床生产和分化及GMP级人体干细胞领域领先的细胞治疗公司展开了商业合作，启函已经开始在临床级GMP干细胞中开发应用具有免疫兼容性的人体干细胞，使第一批用于人类临床试验的细胞治疗疗法产品也因此得以发展。

表面上看起来像是杨璐菡全职回归推动了这件事情的发展，但杨璐菡并不认为这两件事情之间存在联系：“我觉得其实创业和创新是个很富有流动性的过程，很多事情都是水到渠成的，而不是完全被设定好的。这一次的爆发是建立在我们过去几年的积累之上。我们认为我们迄今为止在技术上的探索，已经足以支撑我们走进细胞治疗这个产业，所以我们就放手去做了。”

启函生物的董事会成员

最初得知启函生物决定要入局细胞治疗时，我们曾以为是受到投资人的压力，需要找个能快速出成果的产业。但和杨璐菡对话之后，才发现实际情况与我们想的大相径庭。

“我们的股东对我们都可好了。”杨璐菡的一句“可好了”，可能是她对一件事情的最高评价。

杨璐菡接着说道：“我们的投资人都是很有远见的投资人。比如周可祥博士，每周都会给我打一到两个电话，沟通最新进展，每次他也都很高兴，对我们表示全力支持。沈总（沈南鹏）也是，每次我跟他说想认识什么人，他都会尽量帮我，而且说到一定做到。非常幸运能遇到这样的一群投资人，信任我们, 帮助我们，这对我们发展很重要。”

从启函生物的其他团队成员那里，我们得到了几乎一样的答案。“没有感觉到太大压力，我们收到的回复几乎都是‘你们怎么进展这么快’。至少到目前为止，是超出他们预期的。”高杨滨说。

高杨滨是杨璐菡的大学同学，如今是启函生物的研发执行总监。杨璐菡在准备创立启函生物时第一个找到了他，高杨滨也顺理成章的成为了启函生物的“一号员工”。

“杨璐菡身上有股独特的领导气质，而且非常严肃认真，尤其是对自己。她能在千丝万缕的事情里面理清楚头绪，处理好事情，在这一点上我真的非常佩服她。”高杨滨表示。而杨璐菡的“严肃认真”，可能更多的体现在工作层面。比如在2020年初的疫情期间，杨璐菡选择了第一时间回国，与留守的小伙伴们奋斗在一线。

“我印象很深，1月23日武汉封城，我定了1月24日回杭州。过年的时候有六、七个小伙伴为了照顾动物和细胞，没有回家过年。我就和公司小伙伴一起，吃的在公司里做，住的就在旁边公寓。我也是与大家近距离接触的过程中才发现自己实在不会做饭。”杨璐菡风趣地讲述到。

启函生物的团队有三十多人，大多数都是20-30岁的年轻人，正是奋斗的年纪。这些人将自己在职业上的理想托付给启函生物，杨璐菡也希望能对这些小伙伴们给予回应。这种回应既体现在疫情期间的冲到一线，也体现在物质层面，比如公司里设置的休息区、零食柜、健身房，一应俱全。

“我读大学的时候，最好的理科生都去了生命科学学院。我们经历了最好的教育，也是最需要努力的年纪。我觉得我们需要一个平台来释放我们的光和热，而且我更希望这个平台，就是启函生物。既然现在有条件，我们希望能在身体和心灵上尽量为每位小伙伴提供支持。”杨璐菡说。

启函生物到底怎样才算成功？

对此，杨璐菡表示：“虽然我们每天都脚踏实地的在做最基本的事情，但其实我们是个理想主义团队。对待成功这个问题，到底启函生物怎样才算是成功？有人可能觉得我们顺利进入临床就算成功，有人觉得我们产品最终获批上市算是成功。然而，高杨滨说过一句话，我很有感触，他说如果有一天我们身边的亲人朋友生病了，需要治疗的时候，我们可以非常骄傲放心的推荐自己的产品，帮大家解决问题，我们才算是成功。”

结束了与杨璐菡和高杨滨的对话，我们也留在启函生物吃了顿午饭。启函生物的休息区摆着一张大餐桌和一个小吧台。启函生物的小伙伴们围坐在大餐桌旁，杨璐菡与高杨滨则在吧台旁讨论着项目进展的话题。

杨璐菡和高杨滨的对话聚焦于一个项目的细节，高杨滨的状态与访谈时没什么区别，一边点头一边在杨璐菡的话题间插入自己的观点。杨璐菡此刻表现出的认真和敏锐，则与之前对话的轻松感截然不同。当杨璐菡聊完回到大餐桌，与小伙伴一起的时候，才又回到那个自如的状态。

这时，我们似乎有些理解高杨滨口中那个“严肃认真”的杨璐菡了。无论严肃，或是放松，杨璐菡这种状态似乎也影响到了启函生物的每个人，让这个年轻的团队看起来张弛有度。

因为她真诚、谦逊的性格，杨璐菡吸引到一群优秀的朋友们，给予她支持和帮助。启函生物的商业顾问Jack是杨璐菡在哈佛时期认识的医疗投资人，他说道：“周围的人都能感受她在从优秀科学家向成功企业家前进，作为朋友和事业伙伴很难不被这样一个充满魅力的人所感染。”

虽然今天的主角是杨璐菡，但杨璐菡也需要一帮同行人完成了这份理想和事业。正如启函生物的价值观：“所有启函人都是各自工作中的主角，你们的每一份努力都是在为启函能够发展成为领先的生物医药企业添砖加瓦。”