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“基因电路工”一兮生物:人工精确调控微生物合成,打开百亿级国产HMO市场

作者:唐巧 2020-09-17 08:00

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不再是简单地复刻细胞内固有功能的重现和轻度改造,合成生物学为研究者们提供了一双可以随意操控基因的魔术手。


上世纪七十年代,基因工程技术被提出,它使得“外源性”核酸可以在指定宿主细胞内安家落户,使之按照人们的意愿稳定遗传,表达出新产物或表现出新性状。

 

如果说基因工程技术是打开了宿主细胞的表达能力,那么合成生物学则是在此基础之上,通过建立并改造宿主细胞的“基因电路”,人工干预宿主细胞的合成能力,实现外源性核酸在宿主细胞内的可控表达。

 

基因电路的建立和改造点亮了合成生物学模块化调控的技能点,为其在复杂生物分子的高产高效合成和产业化生产打下技术基石。

 

一兮生物诞生于2019年,是一家专注于合成生物学领域的技术和产品提供方。一兮生物从自然存在的生命过程——病毒、细菌、真核生物等获取灵感,利用合成生物学技术去设计并构建自然界中没有或尚未发现的模块化基因电路,从调控天然药物食品原料和诊断治疗药物的合成,实现高效率、高产率的产业化生产。


一兮生物“野兔”团队灵活出击


一兮生物创始人刘振云在北大的未名湖畔度过了自己的本科和博士生涯,从博士期间的mRNA甲基化研究开始接触基因调控的原理研究,到企业从事基因调控的应用研究,涉猎了CAR-T细胞治疗和溶瘤病毒基因改造,操控多个基因的时空调控,最优化抗肿瘤效应。

 

做实事是刘振云创立一兮生物的初心,也是他从基础性研究转向应用研究的出发点。

 

一兮生物在肿瘤相关研究中发现母乳中人乳寡糖(以下简称“HMO”)有可能使得癌症患者能够缓解化疗后引发的免疫抑制感染,进一步的调查研究为他揭开了HMO的全球市场现状。

 

我国目前面临着HMO进口依赖的局面,全球仅有来自德国、荷兰、丹麦和美国等四个国家的五个供应商,科研用HMO高达500元/克,而中国每年HMO需求量将超过14600吨,中国HMO市场达到300-600亿元人民币。

 

刘振云迅速组建了一个小而精的核心团队,坚持技术才是核心竞争力的原则,组建的核心成员里超过一半都是研发岗位。他将其称为“野兔”团队,尽管无法和强壮的狮子老虎比力量,但是其野外生存能力大大超过大型动物。

 

一兮生物“野兔”团队坚持以弱胜强的精神,同时具备了速度意识、危机意识和灵活意识,随时快速应对各种挑战和机遇。初具规模的HMO产业化生产就是一兮生物“野兔”团队实力的最好证明。

 

仅成立一年,一兮生物成功搭建国内首个基于模块化底层技术的基因修饰菌株平台,布局医药(生物治疗、基因治疗、药物原料)和生物活性物质的生物合成。一兮生物已通过基因修饰菌株平台已成功实现HMO中主要成分——2-FL的生物合成。


模块化合成生物学,多领域超广应用

 

面对复杂生物分子的合成,传统化学合成的方法往往有污染大、同分异构体、差向异构体去除难度大、成本高等问题。生物合成为复杂生物分子提供新的合成途径,以其效率高、污染小等优点占据产业化制高点。

 

然而简单的生物合成也面临着诸多挑战。例如天然化合物的农耕种植,人力资源和时间成本耗费巨大;野生菌株的生物发酵,菌株缺乏高效酶合成及代谢途径,得率低,抗逆性差。

 

图1_副本.png 

 

一兮生物GMM平台原理示意图

 

一兮生物从合成生物学出发,联合高通量测学技术、基因组学、基因编辑技术和代谢工程学,搭建基因修饰菌株平台(以下简称“GMM平台”),实现生物合成途径和菌株的优化及其产业化生产。

 

简单来讲,我们利用微生物作为外源性生物活性物质合成的场所时,需要平衡目标分子的大量合成和微生物本体的存活状态,才能实现健康微生物长效存活和目标分子的高产率输出。

 

一兮生物搭建的GMM平台,将微生物本体的合成和代谢途径中的各个关键性酶作为基因电路元件,设计并建造专属于微生物的基因电路图,通过基因工程的手段调节各个酶元件的正向强度(表达增强)和负向强度(表达抑制),在保证微生物的健康繁殖状态的前提条件下,提高目标分子的产率,降低合成成本

 

以HMO合成为例,底盘菌株经过初步筛选,将进行基因电路的设计、验证和优化的数个循环,再经过碳源的筛选去降低成本,最后输出最优的生产用菌株。

 

此外,这样的基因电路图一旦生成,构建的模块化元件具有极高的可操控性,类似于常用的乳糖操纵子一样。它的正向和负向调控可以延伸应用到其他目标分子的生物合成中,使得GMM平台具有极高的应用灵活性,扩展了平台的应用场景。

 

一兮生物从HMO生物合成出发,瞄准生物活性物质合成、工业酶合成、疾病诊断和疾病治疗四大应用场景,扩大市场占有。

 

目前一兮生物已经开设五条产品技术管线,其中2-FL作为HMO中最重要的两种分子之一,已经完成了设计分析和实验验证,进入到交付与生产阶段。未来,一兮生物将瞄准溶瘤病毒设计生产领域,将刻画并优化病毒载体的基因电路图,设计肿瘤微环境刺激响应型的“智能”溶瘤病毒,为肿瘤治疗提供新方法。

 

图2_副本.png 

一兮生物产品管线


专利技术申报、大厂合作同步推进

 

专利技术申报是一兮生物建立行业技术壁垒的重要手段之一,刘振云表示公司目前正在进行知识产权的布局,已经提交了4项专利申请,还有若干项专利正在申请材料准备阶段。

 

在中国,国家食品风险评估中心在2016年就经发布HMO商业化生产的征求意见稿,截止到目前为止还尚未有企业提交生产标准。但是在西方发达国家,2-FL是目前已经实现商业化生产的HMO成分,一兮生物选择以2-FL作为首例推出的产品,在出口贸易上具有很高的市场应用前景

 

因此,未来一兮生物将积极与行业内大型企业进行合作,通过技术许可或研发订单等模式进行合作,推进HMO在中国的商业化生产标准。同时,一兮生物也将与行业内的发酵企业、食品添加剂企业和乳制品相关企业等进行密切合作,为HMO生产菌株的产业化铺路,共同推进HMO的产业化生产。


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