Theronostatics: 通过小分子化合物调控肠干细胞再生促进肠型放射病救治研究取得新进展

研究表明新型小分子化合物Me6TREN有望发展成为急性肠型放射病救治的候选药物。

2020年8月13日，国际学术期刊Theranostics在线发表了军事科学院军事医学研究院和华南干细胞与再生医学研究中心的最新研究成果“Me6TREN targets β-catenin signaling to stimulate intestinal stem cell regeneration after radiation”。裴雪涛教授和李艳华教授为文章共同通讯作者，王思涵博士为第一作者。该论文研究发现新型小分子化合物Me6TREN（Me6）具有促进肠上皮细胞放射损伤后修复的作用，该化合物能通过激活ERK/AKT-β-catenin信号通路调控肠干细胞的再生，从而显著提高肠型放射病小鼠模型的存活。

基于干细胞技术促进损伤组织的再生修复是该研究团队的重点研究方向之一。前期，该团队研究人员基于干细胞技术平台筛选并发现了新型小分子化合物Me6具有动员骨髓中的造血干/祖细胞及内皮祖细胞的功能，并能促进缺血下肢血管新生（相关研究成果发表在国际学术期刊Blood, 2014;Scientific Reports, 2014）。因此他们推测该化合物可能具有促进辐射损伤组织再生修复的作用。

在本项研究中，研究人员发现小分子化合物Me6可明显减低电离辐射引起的肠上皮细胞损伤，促进其修复，并显著提高全身或腹部暴露于大剂量射线照射小鼠的存活。化合物Me6可以激活损伤肠组织中肠干细胞的再生功能，促进肠上皮内新生隐窝的生成；基于小鼠小肠类器官模型进一步发现，小分子化合物Me6可以促进正常培养条件下的小肠类器官的生长，提高Lgr5+小肠干细胞的比例，提示该化合物可作为肠类器官体外培养扩增的新添加物。此外，化合物Me6进一步表现出了促进肠类器官放射损伤后再生的作用。

他们进一步研究发现，Me6通过激活ERK/AKT-β-catenin信号通路调控了肠干细胞的再生功能。值得关注的是，研究人员发现化合物Me6对体内HCT116细胞形成的肿瘤组织的生长无明显促进作用，提示该化合物具有潜在的临床转化应用前景，有望用于预防或治疗肿瘤放疗引起的放射性肠炎或突发核事故等引起的急性肠型放射病。

综上所述，研究人员基于肠类器官模型及腹部/全身照射模型证实了小分子化合物Me6可以通过激活肠干细胞的再生功能，从而促进肠上皮细胞的修复，提高辐照小鼠模型的存活。该研究结果将为今后开发急性肠型放射病治疗的新型药物奠定基础。

原始出处：

1. Wang S, et al. Me6TREN targets β-catenin signaling to stimulate intestinal stem cell regeneration after radiation. Theranostics, 2020; 10(22): 10171-10185. doi:10.7150/thno.46415. Available from http://www.thno.org/v10p10171.htm 

2. Zhang J, et al. Small molecule Me6TREN mobilizes hematopoietic stem/progenitor cells by activating MMP-9 expression and disrupting SDF-1/CXCR4 axis. Blood. 2014; 123(3): 428-441. doi:10.1182/blood-2013-04-498535

3. Chen H, et al. A novel molecule Me6TREN promotes angiogenesis via enhancing endothelial progenitor cell mobilization and recruitment. Sci Rep. 2014; 4: 6222. doi: 10.1038/srep06222.