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Imvax:研究自体疫苗治疗胶质母细胞瘤,Ⅰb期临床患者平均寿命延长7个月【海外案例】

作者:王婷婷 2020-08-09 08:00

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近日,生物技术公司Imvax宣布完成1.12亿美元C轮融资。本轮融资由HP WILD Holding AG领投,Invus、Ziff Capital Partners、Magnetar Capital和TLP Investment Partners跟投。本轮融资资金将使公司主要用于治疗GBM(胶质母细胞瘤)的先导候选产品IGV-001的临床开发。该1b期试验的中期结果在2019年美国癌症研究协会年会(AACR)上公布,结果显示,在新诊断的GBM患者中,IGV-001的治疗效果优于标准护理,总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)延长。

 

另外,Imvax在2017和2019年分别进行了1470万美元的A轮融资和4000万美元的B轮融资。 B轮融资由WILD Group Management、Magnetar Capital、Ziff Capital Partners 共同参与。Imvax 3轮融资一共获得了1.667亿美元。


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经验丰富的创始人团队:三个有着医学背景,一个有着运营经验


Imvax成立于2015年,总部位于美国费城,是一家研究治疗胶质母细胞瘤以及其他癌症的新型疫苗和免疫疗法的公司。Imvax由David W.Andrews,Craig Hooper,Arthur W.Howe和Peter B.Corr于2015年在费城成立。Imvax的四个联合创始人中,David W.Andrews,Craig Hooper,Peter B.Corr三个创始人有着医学研究背景,Arthur W.Howe有着丰富的媒体运营经验。

 

David W.Andrews是Imvax公司的联合创始人兼首席医疗官。Andrews博士有30年的学术性脑肿瘤神经外科医生的经验,他曾因研究脑瘤而获得过著名的NIH(国家卫生研究院)医师奖,并致力于寻找更好的胶质母细胞瘤治疗方法。

 

Craig Hooper是Imvax公司的联合创始人兼首席科学家。Hooper与他的同事Andrew密切合作,Hooper和Andrew曾筹集了700万美元的慈善基金用以推动GBM免疫疗法的发展。

 

Peter B.Corr是Imvax公司的联合创始人兼董事会主席。Corr从Georgetown University School 的医学院获得博士学位,在Washington University从事分子生物学和药理学的研究长达18年。

 

Arthur W.Howe是Imvax公司的联合创始人兼首席财务官。Howe先生拥有University of Pennsylvania的学士学位和University of Pennsylvania的MBA学位。Howe负责管理公司的财务(包括财务计划,财务风险管理,记录保存和财务报告),他还担任首席业务官,负责运营、战略和发展。

 

在2005年, Howe担任了移动位置技术的平台的联合创始人。在Verve任职之前, Howe曾在一家大型报纸公司担任过新闻记者,市场营销主管和财务总监,还曾担任过几家大型传统报纸的首席执行官兼总裁。Howe获得了许多新闻和公共服务方面的认可,包括普利策奖、斯克里普斯公共服务奖和首届本·富兰克林奖。他管理的另外两个周刊《乡村之声》和《洛杉矶周刊》获得了普利策奖。

 

基于患者本身的癌细胞研发的IGV-001疫苗


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GBM是恶性IV级肿瘤,它们由丰富和不正常的肿瘤血管的血液供应营养。肿瘤主要由异常的星形细胞组成,但也包含血管、坏死细胞等其他混合物。胶质母细胞瘤浸润并侵袭大脑附近区域。它们有时还可以通过连接纤维(corp体)扩散到大脑的另一侧。

 

GBM严重威胁着患者的生命安全。Imvax的主要候选药物是一种称为IGV-001的肿瘤细胞疫苗,目前正在早期临床测试中,作为胶质母细胞瘤的潜在治疗方法。IGV-001是一种自体肿瘤细胞疫苗,它通过利用患者的免疫系统作为防御机制来针对肿瘤细胞达到多管齐下的效果。

 

这种细胞疫苗的获得方法是通过改造患者肿瘤细胞得到的。改造后的疫苗可以攻击剩余的无法通过手术切除的肿瘤细胞。Imvax采用三个步骤研发IGV-001疫苗以达到治疗癌症的效果:

步骤1:患者细胞的收集,治疗和植入;

步骤2:免疫原性细胞死亡,患者特异性抗原,先天免疫系统激活;

步骤3:长期自适应免疫激活与反应。


步骤一:患者细胞收集,治疗和植入

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从患者体内提取活细胞,并立即用IMV-001(一种IGF-1R反义寡聚脱氧核苷酸,它会诱发一种应激状态)进行处理,经过IMV-001处理的细胞死亡状态是可调控的。另外,过量的IMV-001以佐剂方式从植入部位的腔室中释放。处理过的样本被包裹在生物扩散室中,该扩散室具有亚细胞排斥限制,可以将肿瘤细胞困在里面。这些生物扩散室在手术后的第二天被照射并植入病人的腹部。作为抗原的可控贮藏,它们在被植入体内48小时后释放。

 


步骤2:免疫原性细胞死亡,患者特异性抗原,先天免疫系统激活


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脊椎动物细胞死于有两种方式,细胞意外死亡或调控细胞死亡。细胞意外死亡是一个生物学上不受控制的过程,而调控细胞死亡则涉及紧密结构的信号级联和分子定义的效应机制。由于暴露于药物和辐射以及面对压力的不同,调控细胞死亡可能以多种形式发生。

 

IGV-001在吸引先天免疫系统入侵着床部位时,会同时做很多事情。首先,外科手术的伤口会引起免疫反应,并且由于疫苗的存在,免疫反应会放大。疫苗植入患者腹部,随着内含物在体内扩散,免疫系统被重新编程以杀死癌细胞。由于添加了过量的IMV-001,因此抗原的释放伴随着游离未结合的IMV-001。IMV-001具有内在的二核苷酸CpG基序,可作为进一步刺激先天免疫应答的佐剂。具体来说,IMV-001促进抗原的摄取,刺激血浆DC细胞的促炎性反应,这些血浆DC细胞成熟后,通过淋巴管激活进入最近的淋巴结。

 

步骤3:长期自适应免疫激活与反应


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当这些细胞迁移到附近的淋巴结时,它们继续制造优化T细胞活化表面的信号。DC细胞到达目的地的时候(大约一天)细胞表面是满载肿瘤抗原和准备激活的T细胞刺激分子,每个T细胞群对由自体肿瘤细胞制剂产生的多种可能抗原中的一种过敏。T细胞增殖并促进一种长期的适应性免疫反应,追捕并摧毁那些在身体其他部位的肿瘤抗原细胞,同时保持对非肿瘤“自身”抗原的耐受性。

 

在胶质母细胞瘤的病例中,血脑屏障在手术后一周内保持开放,为适应性免疫反应第一波的浸润和攻击残余肿瘤留出了充足的时间。作为一种治疗性疫苗,IMV-001目前看来是安全的,没有证据表明IMV-001可诱导系统性炎症反应。

 

Ⅰb期的临床试验结果


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Imvax已经完成了Ⅰb期的临床试验,并且得到了令人信服的试验数据。在Ⅰb期临床试验的中,33例新诊断的胶质母细胞瘤患者中测试了四剂疫苗。接种疫苗后,患者接受标准治疗,即放疗和化疗(药物替莫唑胺)。

 

该研究发现,在33名患者中,近一半患者的肿瘤停止生长。服用较高剂量的患者比历史对照组的患者平均寿命长七个月(22个月vs 15个月),并且比对照组的患者平均寿命更长三个月以上,而他们的癌症却没有恶化(相对于七个月)。

 

最引人注目的数字来自一组具有特定突变的患者,这些患者预测对替莫唑胺有更好的反应。在历史比较组中,这些患者的生存时间比具有这种突变的患者长了三倍,而他们的癌症也没有恶化。

 

国内外研究现状


传统治疗胶质母细胞瘤癌症的方法就是利用外科手术来尽可能多的切除肿瘤细胞,但是胶质母细胞瘤比较分散,使其很难完全清除。尤其是当肿瘤生长在控制诸如语言、运动或者协调等功能的大脑重要区域附近时。外科手术后进行的放射和化学疗法虽然可减少手术后残留肿瘤以及无法通过手术切除的肿瘤,但是依然无法治愈癌症。癌症的死亡率依然很高,存活时间为12-15个月的时间。


国内外都有研究胶质母细胞瘤的公司或者研究人员,研究的一些疫苗尚在临床试验阶段。例如,2018年发表在nature上的一篇文章中的I/Ib期试验结果表明治疗的患者产生循环多功能性的新抗原特异性的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞反应。这是一种由肿瘤特异性的蛋白编码突变产生的新抗原(neoantigen),这种抗原不会产生中枢耐受性,能够产生强效的免疫反应并且能够作为促进肿瘤排斥的真正抗原发挥作用。


美国的Mayo Clinic已经开发出一种树突状细胞疫苗,该树突细胞疫苗针对新诊断的胶质母细胞瘤进行了初步的临床试验,并取得了令人满意的结果。Mayo Clinic现在正在进行II期临床试验。

 

全球首款肿瘤电场治疗爱普盾®正式在中国内地上市,用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的治疗,以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞瘤患者的治疗。

 

现阶段来看,针对胶质母细胞瘤的研究在不断进行。Imvax在公布Ⅰb期的临床试验数据后,同年就进行了B轮融资,今年更是获得了1.12亿美元的融资金额来推进研究的进度。从Imvax的融资信息来看,资本方已经在开始关注胶质母细胞瘤疫苗的研究进展。

 


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