本文作者：陈峰 优选资本
文章转自BiotechVentureCapital
最近，和同业交流发现一个现象：很多新药投资人都喜欢讲抢赛道，比如PROTAC方向一定要投一家，溶瘤病毒方向也要布个点，基因治疗也要落个棋子，还有双特异性抗体、细胞治疗等等。一通交流下来，其实没有特别让我信服的逻辑，大多数统一的结论就是趋势既然看到，就一定要布局。说实话，我不是很喜欢这样思考问题。
技术平台再牛，不能成药，有什么用？
药就是治病的，甭管什么技术，哪怕是撞大运捡来的一个候选药物，最后成药了，能解决临床未满足的需求，那就是好药。
我不知道赛道这个词是不是来自于互联网或者TMT领域，或许国内投资人都习惯了用赛道来思考和衡量所有的问题。我们是不是可以这样理解，当一个VC投资人对投资赛道解释为在布局的时候，那就是他没有真正看懂自己要投的东西？
现在大家一提Me too策略就是嗤之以鼻，不屑一顾。但是，很多人又不敢投First in class，因为心里面都没底。这里的没底不是指对最后能不能成药的底气，而是担心自己以后会不会成为别人茶余饭后的笑柄没底。所以很多人就追风似的去投Fast Follow。个人认为Me too策略不是完全不行，要仔细深入研究，而不是人云亦云。
在总结一个好的Me too策略之前，我们先参考一个老掉牙的例子阿托伐他汀（立普妥），仔细研究其临床前和临床的细节很有借鉴意义(这里定义的Me too为同靶点同适应症已经有上市药)。
普遍的共识是：同一适应症的市场是有限的，业界一般认为同靶点前三名上市的药物赢利的概率比较大。这样看来，排在第五名的阿托伐他汀成功确实好像比较另类。
具体分析成功原因：
第一目标，药物活性一定要显著增强。阿托伐他汀的开发当时其实面临一个关键的决策：开发单一对映体还是消旋体。为了解决诸多手性合成和工艺难点，研究人员消耗了两年多时间。但事实证明，这两年时间是值得的，换来了更显著的药效。如果退而求其次，以消旋体较快上市，可能就只能像氟伐他汀那样表现平平了。
在阿托伐他汀的1期临床单剂量爬坡试验中，健康人对最大80mg剂量的阿托伐他汀耐受性良好，仅在120mg剂量组的有一位受试者出现了轻度一过性的烦躁、兴奋和意识模糊，以上均为剂量限制性副作用。受试者平均血浆浓度、血浆浓度峰值、AUC呈现很好的剂量依赖性，血浆半衰期达到14h以上，明显比其他几种他汀药物半衰期长。阿托伐他汀主要在肝脏代谢，2个主要初级代谢产物活性于原型相当，因此阿托伐他汀在人体内对HMG-CoA还原酶的抑制作用可维持20-30h。
在多剂量爬坡试验中，剂量0.5-80mg/d，每日1次或者2次，连续给药14天，受试者对药物耐受性良好；测定发现受试者的TPC和LDL-C水平剂量依赖性地降低；2.5mg、10mg、20mg、40mg、80mg组的LDL-C水平分别降低22.4%、30.5%、39.2%、46.7%和57.8%，相对于安慰剂对照组，差异有高度统计学意义（p《0.0013）。
结果是超预期的。当时，公司负责临床研究的副总裁Black认为，在降低LDL-C方面，10mg剂量已经显现了与其他他汀FDA推荐的最高剂量（40mg）相当的疗效，在80mg剂量比其他他汀最高剂量的药效强40%。
Black因此提出一项“all-or-nothing”策略，即在二期、三期临床方案中设计10mg为起始剂量，证明低剂量的有效性与其他他汀的高剂量相当或更好；设计80mg为最高剂量以显示更佳疗效，争取让FDA也批准80mg用于重度高胆固醇血症。虽然要冒着高剂量在扩大的患者群众发生不可预知的毒副作用的风险，但是这个策略如果成功，将保证其产品“完胜”其他他汀。这对衰退危机中的Warner-Lambert公司太重要了。
家族性高胆固醇血症是脂质代谢单基因疾病中最常见且最严重的一种疾病，其中纯合子FH发病率约为1/100万。患者LDL胆固醇水平比正常人水平平均高3倍，多数在10岁左右就出现冠心病症状、30岁前死于心血管疾病。
为了尽快获批上市，拿到优先审评券，Parke-Davis决定尝试用阿托伐他汀治疗纯合子FH患者。之前默沙东曾经请南非约翰内斯堡的医生FrederickRaal试验辛伐他汀对该病的疗效，发现降低LDL胆固醇作用不显著。但Parke-Davis这次使用阿托伐他汀的小规模试验非常成功，受试者在40mg剂量下LDL胆固醇降低17%，在80mg剂量下LDL胆固醇降低28%（p《0.01）。试验中他还通过检测患者尿液中的MVA累积量，证明了患者体内的胆固醇合成被药物抑制。这是Raal第一次发现治疗纯合子FH的有效药物，这一试验结果也促成了FDA给予阿托伐他汀优先审评券。
阿托伐他汀在临床研究剂量设置中冒风险提出并实施了80mg的“决胜”方案，而且还有一个关键的临床CURVES“头对头“研究。
这项多中心、随机、开放、平行对照试验为期8周，比较了阿托伐他汀10mg、20mg、40mg、80mg与辛伐他汀10mg、20mg、40mg，普伐他汀10mg、20mg、40mg，洛伐他汀20mg、40mg、80mg和氟伐他汀20mg、40mg相应剂量的疗效。534例高胆固醇血症患者人组，年龄20-80岁。评价疗效的主要指标是LDL胆固醇从基线到治疗8周后水平变化，同时比较总胆固醇(TPC)，TG和HDL胆固醇变化情况，结果见下表（表中阿伐他汀即阿托伐他汀）。
阿托伐他汀10mg、20mg、40mg可使LDL胆固醇分别下降38%、46%、51%，均大于相应剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀的降低幅度。（p《0.01）
阿托伐他汀10mg产生的疗效相当于或者大于辛伐他汀10mg、20mg、40mg，普伐他汀10mg、20mg、40mg，洛伐他汀20mg、40mg和氟伐他汀20mg、40mg产生的疗效。（p《0.01）。
CURVES试验的临床方案是完美的，结果也同样近乎完美。因为有了优先审评券，在当年12月，FDA就批准了阿托伐他汀在美国上市，包括10mg，20mg，40mg和80mg四种规格的口服片剂。
基于此，我认为一个好的Me Too策略应该具备以下几点：
现在很多Me too品种其实和已上市药差别不大，最多是非劣效。因为跟进的品种都是刚刚上市不久，这些药在真实世界的临床问题还没有完全显示出来。
以依鲁替尼为例，似乎大家都以为和阿卡替尼相比,依鲁替尼都提高了选择性，解决了临床上副作用的一些问题。是不是这么简单呢？
疗效方面,作为依鲁替尼、阿卡替尼等多个BTK抑制剂的全球研究领军人物，美国MD 安德森癌症中心的王鲁华教授曾经评论过。
依鲁替尼治疗MCL国际多中心临床试验的反应率为68%，CR率为20%；阿卡替尼治疗MCL的国际多中心临床研究的反应率为80%，CR率为40%。然而，这并不能说明阿卡替尼比依鲁替尼的疗效更好。因为，依鲁替尼临床试验（PCYC-1104）入组患者接受既往治疗的中位数为3线，即患者使用依鲁替尼治疗时平均已经是四线治疗了。而阿卡替尼入组患者既往接受治疗的中位数为2线，因而其反应率和CR率更高也属正常。依鲁替尼临床研究的亚组分析中，对既往仅接受过一线治疗的MCL患者的反应率为82%（与阿卡替尼的反应率相近）。
因此，在没有进行随机对照研究的情况下，无法确认哪个药物的疗效更优。
此外，依鲁替尼和阿卡替尼的研究判断CR的疗效评价标准是不同的，依鲁替尼用的是2007年Cheson的IWG疗效评价系统，而阿卡替尼采用的是2014年的Lugano疗效评价体系，Lugano评价体系的CR率是偏高的。
百济泽布替尼的全球临床试验王鲁华教授也参加了，其临床入组情况与阿卡替尼更为相似，入组患者多为二线治疗患者，也有一线治疗的。试验采用的疗效评价体系也是2014年的Lugano体系，其反应率为80%左右，与阿卡替尼相似。由于入组患者基线情况的差异和疗效评价系统的不一致，当前尚无临床依据证明其疗效差异。根据王鲁华教授的临床使用经验，这三个药物的临床疗效相似。
阿卡替尼和泽布替尼都开启了和依鲁替尼的头对头试验，一定要杀出个你死我活，不然没有详实可信的对照临床数据，医生是不会轻易改处方的。
副作用方面：头痛是阿卡替尼所特有的。不同BTKi的毒副反应不同，临床医生可以从这个角度上做些区分。如头痛情况严重的患者，可以避免使用阿卡替尼，建议其使用依鲁替尼；如果患者的皮疹表现明显，那么可以推荐其使用阿卡替尼。
关于脱靶和选择性问题
其实大家都在讨论，依鲁替尼的劣势到底是不是因为脱靶（对EGFR，JAK，TEC抑制）而导致副作用加大，有没有可能正是多靶点导致疗效好，这些究竟是脱靶点还是多靶点？我们来仔细看看这几个所谓的脱靶点在淋巴瘤的治疗中有没有价值。
EGFR/PI3K/Akt信号传导通路的失调与肿瘤的发生、发展密切相关，也是淋巴瘤重要的治疗靶点之一。JAK/STAT 信号转导通路的异常激活在多种淋巴瘤的发生发展中发挥重要作用。
2016年《Blood》就揭示了弥漫大B淋巴瘤不同分型的不同机制。从下图中我们也可以看到，单纯的BTK抑制剂只能对ABC-DLBCL其作用，而对于GCB-DLBCL从机制上看并没有任何作用。但恰恰在依鲁替尼身上，我们看到了对于极少部分GCB-DLBCL起到了作用，这可能就是这些多靶点起到的一定作用。
因此，EGFR、JAK/STAT、TEC都对淋巴瘤的发生进展起到了重要的作用。多种以他们上下游为靶向的药物正在进行临床研究，如Idelalisib，AG490等。从理论上而言，通过这些靶点能够对淋巴瘤的治疗起到更好的作用。依鲁替尼具备多靶点性质，除针对BTK之外，对PI3-K的一些上游靶点均有作用，从其对少部分GCB-DLBCL患者的有效性也可以看到这些多靶点的效果。
而对于更单一靶点的其它BTK抑制剂，长期治疗出现耐药的可能性或许更高，由于目前公布的皆为短期数据，对于惰性淋巴瘤而言，还需要更长的随访数据来加以检验。
关于耐药性问题
像阿卡替尼、泽布替尼这样的不可逆共价结合481S位点是不指望了，目前看数据只有ARQ531希望最大。其实这里有一个值得关注的地方，大家对ARQ531抱有极高的期望，主要是因为其既能对野生型的BTK有效，也能对481S位点突变有影响。想象一下奥西替尼的风范，应该就能目测ARQ531未来的地位，期待后面的临床数据。
总之，像依鲁替尼这样已上市的肿瘤药，无论是脱靶导致副作用、高选择性提高疗效，还是耐药方面，目前显露出来的临床问题其实都不是显著的。跟随这样的重磅产品后面做Me too，对小型生物技术公司其实不是个明智的选择。
主要原因在于肿瘤的临床终点不是OS就是PFS，在一期临床和二期临床都无法做出明显的预判，ORR和OS又没有相关性。如果能遇到一个像阿托伐他汀那样在一期临床就可以根据健康人的各项生物标志物指标清晰判断药物疗效，那将非常有利于药物和投资人对接下来胜率的判断，不至于像肿瘤那样半猜半推，提心吊胆。
肿瘤异质性、肿瘤的进化和耐药机制都还在不断研究中，面对一个时刻变化和进化的疾病敌人，Me- Too的策略要想达到显著差异很难。
再加上肿瘤治疗本身的竞争非常激烈，不同靶点、不同机理、不同花样的候选产品和层出不穷的新疗法都在抢这一杯羹，要想胜出非常不易。在做Me too的耐药差异化，说不定哪天PROTAC取得成功，耕耘多年的靶向蛋白就会面临沉重打击。
这点也很重要，有些Me too的候选产品和竞争对手比的是选择性，有的比的是化合物结构的差异化，与众不同的地方一定会在显著地方打上标签。即便在药理上没有差异化，也会在化合物结构上去找不同。
刨去这些纷扰的各种因素，抓住最主要的矛盾。如果临床的问题是因为治疗窗还不够大导致的，那么这个抓手就值得深耕。如果临床的问题是其他因素导致的，就要具体问题具体分析了。治疗窗是一切的关键，这样我们在一期临床试验的时候就有充分的数据来佐证和判断。
参考：
——【ASH现场速递】王鲁华教授热评不同BTK抑制剂的疗效及安全性 《肿瘤资讯》
—— 《新药研发案例研究》夏广新 沈竞康
——《脱（Tuo）靶点还是多（Duo）靶点？BTK抑制剂再起风云》 公众号：小冬读MM
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