Nature | 降压药竟然可以治疗帕金森病和老年痴呆

诸如阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病，一直是科学家想要攻克的难题。特别是阿尔兹海默病，科学家和药企每年都投入了相当大的精力和资金在这个领域，但是一直没有很好的突破。虽然新的研究成果我们时常能从报道中看到，但是依旧没有迎来胜利的曙光。

研究人员不仅从新药方面去寻找治疗这些疾病的方式，同时也不断从现有药物中去寻找突破点。剑桥大学神经遗传学教授David Rubinsztein博士领衔的剑桥大学研究小组，已经证明了用于治疗高血压的处方药，成为治疗人类阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿病等疾病的有希望的候选药物。

在健康人中，身体使用一种机制来防止这种有毒物质的积聚，这种机制被称为自噬。自噬是一种主要的胞质内蛋白质降解途径，由双膜结构介导，其吞噬部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体。自噬体最终与溶酶体融合，其中的内容物被降解，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。

大多数神经退行性疾病，包括阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿病，是神经元细胞质内积聚了大量有毒性的蛋白。这些蛋白质，如突变亨廷顿蛋白（HD）、α-突触核蛋白（帕金森）和Tau蛋白（在各种痴呆中），对大脑中的神经细胞造成不可逆转的伤害。

研究人员在小鼠身上的试验表明，非洛地平可以通过促进自噬过程，来阻止神经退行性疾病动物模型中有毒蛋白质的积聚，细胞通过这种过程清除异常和不需要的蛋白质。重要的是，该药物可以穿过血脑屏障到达受影响的神经元，并且在人体中可接受的剂量下是有效的。

科学家们的研究结果在一篇名为“ 非洛地平诱导小鼠大脑自噬”的论文中这样描述：“我们的数据表明，非洛地平可诱导神经元中的自噬，并增强一系列致病蛋白的去除。如导致亨廷病的亨廷顿蛋白，导致帕金森病的α-突触核蛋白以及和阿尔兹海默病相关的Tau蛋白。”

作者在发表在《Nature Communications》中的论文还写道：“这是我们第一次意识到，一种已经上市的药物可以减缓小鼠大脑中有害蛋白质的积聚。而且试验所使用的剂量与人体所耐受的浓度相似。该药物能够减缓这些潜在破坏性疾病的进展，因此我们认为它可以在人体身上进行试验。”

作者解释说，神经退行性疾病通常以神经元细胞质中的团块或特定蛋白质聚集为特征。如导致亨廷病的亨廷顿蛋白，导致帕金森病的α-突触核蛋白以及和各种形式痴呆相关的Tau蛋白。细胞自然地利用自噬过程，吞噬和降解不需要的或异常的蛋白质。并且动物模型中的测试已经表明，通过使用药物或遗传方法促进自噬可以增强蛋白质聚集体的清除，并改善这种神经变性疾病。

Rubinsztein的团队已经筛选了现有的批准用于其他适应症的药物，以找到那些也可能增加自噬的药物，因此可以通过促进异常蛋白质团块的清除来帮助治疗神经退行性疾病。然而，正如作者所指出的，虽然已经鉴定了许多可以诱导自噬的候选物，但在小鼠身上使用这些药物的剂量可能远高于人类所能耐受的剂量。“因此，在小鼠身上看到的任何此类化合物的影响可能无法在人类中实现，因为些目标药物的浓度远远高于人类所能接受的浓度。这种情况会使这些药物不适合直接再利用。”

剑桥大学的研究小组之前发现，用于治疗高血压的钙通道阻滞剂维拉帕米（一种L型钙通道阻滞剂）可有效诱导自噬，并使用多种工具证实L型钙通道是一种不依赖mTOR的自噬靶点。维拉帕米可对引起帕金森病的α-突触核蛋白进行清除，以及在亨廷顿病的果蝇和斑马鱼模型中减少亨廷顿蛋白。然而，维拉帕米不会穿过血脑屏障，因此不适合作为治疗人类神经退行性疾病的候选药物。

在他们的最新研究中，该团队筛选了与维拉帕米同一类别的其他钙通道阻滞剂，并将非洛地平确定为跨越血脑屏障的潜在候选者。之前的流行病学研究已经暗示了非洛地平与高血压患者帕金森病风险降低之间可能存在联系，但该团队对斑马鱼和小鼠模型的最新研究，已证实该药物可能是治疗神经退行性疾病的临床相关选择。

非洛地平有效地减少了斑马鱼和亨廷顿病小鼠模型中亨廷顿蛋白的积累，并且还在小鼠模型中减轻了疾病。为了研究在稳定状态浓度下是否可以在小鼠脑中诱导自噬，科学家使用植入动物皮肤下的微型泵来控制药物的使用。令人鼓舞的是，在亨廷顿病的一个小鼠模型中，施用人等效剂量的非洛地平可以导致亨廷顿蛋白聚集显著减少，并减少帕金森小鼠模型脑中α-突触核蛋白的积累。

英国法规仅允许在规定的时间段内在小鼠身上使用微型泵，因此该团队无法评估需要更长时间才能显现的其他神经退行性疾病的小鼠模型中人体相关的非洛地平浓度。作者还认为：“目前只是第一阶段。这种药物还需要在人体身上进行测试，看它是否对人类产生与小鼠相同的效果。我们需要谨慎，但我想说我们也可以谨慎乐观。“

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-09494-2

https://www.genengnews.com/news/hypertension-drug-shows-promise-against-multiple-neurodegenerative-diseases/