强生抑郁症新药美国上市，离我们还有多远

3月7日，FDA批准了强生旗下杨森制药的鼻喷雾剂Spravato（艾司氯胺酮），动脉新医药（biobeat1）进行了报道。该药品可与口服抗抑郁药一同用于对治疗抵抗性抑郁症进行治疗。Spravato的获批标志着近50年来应对治疗抵抗性抑郁症（重度抑郁症）的第一种新方法。

对于这一事件，除了业内人士，最为关注的莫过于中国的广大抑郁症患者。那么Spravato是否有可能在国内上市？国内的法律法规又将如何监管此类产品？

图：Spravato；据说强生Spravato的喷剂瓶上使用了专利技术，以防止患者取出药物

好消息是，强生已经在国内开展Spravato的临床试验了！

图：药物临床试验登记与信息公示平台上的Spravato临床试验信息

强生的艾司氯胺酮喷雾剂在2018年5月29日开启了国内的Ⅲ期临床试验，整体实验流程与FDA批准中公布的试验流程基本一致。受试者在双盲治疗期第1天，按1:1的比例以双盲的方式被随机分配接受鼻内给药艾司氯胺酮或安慰剂治疗。同时全部受试者都会在试验期间服用一种口服抑郁药。本项研究预计会在国内多个地区的19家医疗机构（全球25家）同时进行，计划招募210名（全球234名）患者入组试验。这样的临床进度意味着我们还是有机会看到Spravato最终被获批上市的。

根据我国药监局发布的“抗精神病药物的临床试验技术指导原则”，6-8周的试验属于短程实验，相应试验结果可以用于证实药物能够用于缓解症状。一般以短程实验结果通过审批的药物只能用于急性期治疗。而如果要应用于巩固期或维持期治疗，则需要进行至少六个月的长程试验。

图：Spravato英文版说明书内容

Spravato在FDA审批中公布的试验内容和我国目前注册在案的临床试验，都属于短程试验。按我国规定，相应的实验结果只能用于急性期治疗而不能用于巩固期或维持期治疗。在美国NIH可以查询到Spravato已经在开展相应的Ⅲ期临床长程试验。Spravato的英文版说明书上也已经有用于维持期治疗的建议用量。而国内目前还没有开展长程试验的消息传出。

除了强生之外，江苏恒瑞医药也申报了多个氯胺酮相关的药品或临床试验，包括盐酸氯胺酮注射液、盐酸右氯胺酮注射液、盐酸（R）-氯胺酮鼻喷剂等，具体用途未知。但从目前国内已披露的临床信息上看，虽然不排除用于治疗抵抗性抑郁症，但大概率还是麻醉用途。 

虽然Spravato已经获FDA批准上市，但是由于美国和我国对成瘾性药物监管情况的不同，Spravato在国内的上市之路可能不会很顺利。

图：列入我国2013年版精神药品品种目录但未列入国际管制清单的药品

对于Spravato不利的一面来源于国内对于精神药品的监管情况。Spravato的主要成分艾司氯胺酮是氯胺酮的变体。氯胺酮（Ketamine）又被称为K粉，1962年被首次人工合成，最初被用于动物麻醉。1971年在美国最早发现氯胺酮滥用病例。2001年6月9日，中国国家药品监督管理局将氯胺酮纳入二类精神药品进行管理。2003年，公安部将其列入毒品范畴。2004年8月，氯胺酮(包括其可能存在的盐及其制剂)被定为一类精神药品，只能由国家食品药品监管局指定的药品生产企业定点生产。从2004年7月起，氯胺酮制剂须按要求进行销售和购买。

根据2014年国际麻醉品管制局更新的国际管制的精神药物清单，共有115种药物受国际管制，包括药物对应的部分变体。氯胺酮并不在这115种药物之列。而在我国的2013年版精神药品品种目录中，则列有68种一类精神药品和81种二类精神药品，共计149种。这149种药物将国际管制的精神药物全部包括在内，同时还有部分未受国际麻醉品管制局管制的药品。氯胺酮在我国被分类于一类精神药品，受最高程度的管制。这样的管制水平意味着对氯胺酮及其变体进行的临床试验不能招募健康受试者进行。这样的情况会一定程度上影响氯胺酮及其变体在国内的研究进展，进而影响氯胺酮相关药物的临床和上市审批。

与国内的严格监管不同的是，美国对于氯胺酮的监管则相当放松，美国缉毒局（DEA）仅将氯胺酮列为三类管控物质，意味着该药具有滥用潜力。虽然氯胺酮目前获FDA批准的适应症只有麻醉，但是在美国，已经有大量的诊所以超适应症处方的方式为抑郁症患者提供静脉注射氯胺酮的服务。

因此FDA通过Spravato的上市申请时，就有学者表示了对药物滥用的担忧。不符合Spravato使用条件的患者可能会通过其他渠道自行寻找氯胺酮进行治疗，比如上文提到的静脉注射氯胺酮，这必然会加剧氯胺酮成瘾者带来的社会问题。并且阿片类药物的滥用已经在美国引起了类似的社会问题。

对于国内而言，有大量的抑郁症患者期待着Spravato拯救他们的人生，但是其神经毒性和成瘾性带来的药物滥用风险可能还是会使相关政府部门有所戒备。国内目前已经审批通过了Spravato的短程实验，这也就意味着Spravato在国内上市还是比较有希望的。但是即使Spravato在国内上市，也只能用于急性期治疗，并且在治疗的全过程需要有医院和医生对使用者进行严密监控。而按照氯胺酮在我国一类精神药品的定位，未来Spravato在我国开展长程试验的可能性较低，很难最终被用于巩固期或维持期治疗。

除此之外，Spravato目前每支295美元的定价也将大量患者拒之门外。按照说明书上对急性治疗的建议，在4周的疗程中，每周需要使用两支Spravato。这意味着在接近一个月的艾司氯胺酮治疗中，患者需要使用8支Spravato，总价接近16000人民币。这样的价格对于国内的患者而言，可能还是稍高了一点。