提供支持近日，基因疗法领域再次迎来重大突破。慢病毒基因疗法公司Orchard Therapeutics宣布，其基因疗法Lenmeldy获FDA批准，用于治疗满足特定条件的异染性脑白质营养不良（MLD）儿童患者。
据不完全统计，自2017年全球首款基因疗法获批上市以来，目前已有12款基因疗法获批上市（不含细胞疗法、小核酸药物）。多款疗法的相继获批体现了FDA对基因疗法的信任，同时也给市场带来了更多的信心。
不过，尽管基因疗法显示出巨大潜力，但其难度和安全性也成为企业推进研发的阻碍。此外，基因疗法的研发成本和高昂定价之间的矛盾成为困住企业实现商业化的围墙，上百万美元的价格让普通家庭的患者难以企及。尽管基因疗法成功获批上市，但如何走通商业模式实现盈利成为企业的一大难题。
随着国内外市场兴起对基因编辑治疗药物的开发热潮，关于基因疗法领域的诸多争议也随之而来。为此，动脉网有幸专访到神拓生物联合创始人周露博士，聊了聊当下基因疗法行业的现状、挑战与未来发展趋势。
周露博士，2006年获得英国瓦特大学生化博士学位，2008—2015年在普利茅斯半岛医学院进行癌症方面的研究，独立和合作的研究在世界级期刊Nature自然杂志子刊《Oncogene》《Cell细胞》《Cancer Cell癌症细胞》、Science科学杂志子刊《Science Signaling》等杂志上发表，科研成果被引用超1000次。神拓生物在2023年12月完成了天使轮的融资，公司团队正致力于开发第五代慢病毒载体（5G载体）平台，为体内基因治疗提供更加安全有效的递送工具。
动脉网：目前已有多款基因疗法获批上市，如全球首款CRISPR/Cas9基因疗法Casgevy，蓝鸟生物的三款慢病毒载体（LVV）基因疗法Lyfgenia、Skysona、Zynteglo等。您如何看待基因疗法被称为“神药”？它们与其他疗法相比有哪些异同？
周露博士：目前来看，基因疗法与其他疗法最主要的区别是，它能够为小分子药物、大分子药物等无法治愈的疾病提供了新的治疗方法。以罕见病为例，目前全球发现的罕见病超过7000种、罕见病患者约3.5亿人，发展至今，仍有绝大部分罕见病没有任何治疗方案。另一方面，因药物抵抗性和耐药性，难治性疾病亟需新疗法出现。基因疗法恰好为这些患者带来了一个治愈的曙光。
从基因疗法的临床数据和治疗情况看，其疗效是毋庸置疑的。但对于“基因疗法被称为神药”的看法，目前仍无法判断和证明，近几年基因疗法才在市场上出现，但其疗效和最终结果需要10—15年甚至是一辈子验证。
但对于整个医疗行业而言，基因疗法无疑是一个巨大的进步。以前药物研发多从疾病症状出发，针对不同症状有不同的治疗方法。但如果从疾病的根本病因入手，或将可以实现“一次治疗，永久治愈”的效果。如果把人看作一串代码，DNA即其中一个个代码，那么基因疗法就是从源代码上找到解决人出“bug”的办法，将错误的程序改写正确，实现一次治愈的目的。
动脉网：基因疗法的疗效大家有目共睹，但关于其存在的致癌风险、脱靶效应等安全性问题的争议也颇多，例如此前FDA就Casgevy召开咨询委员会（AC）会议时，讨论的问题就聚焦其安全性。您如何看待这一问题？
周露博士：FDA的担心是很正常的，但监管是谨慎又积极的。基因疗法是一个很新的东西，FDA和CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）的评审过程是一个权衡安全性和有效性的过程。当基因治疗药物的临床收益足够大，大到我们可以暂时地接受目前的安全隐患，那监管部门就会考虑批准这个药物，这将会是一个可以为患者带来治疗希望的创新药物。
安全性探讨的重点在于如何解决问题，载体工具设计、提高靶向性、降低给药剂量是目前降低基因疗法安全风险的三个关键，其中，最大的难点是载体的靶向性和精准性问题。所以，需要从源头研发上用技术逐渐完善载体工具的设计，并在生产过程中优化它，提高药物的精准靶向性，在此基础上，将给药剂量降低，最后将能得到一个效果优异且安全性高的基因治疗药物，因为药物的安全性和剂量一定是相关联的。
动脉网：基于此，神拓生物给出的差异化解决方案是什么？
周露博士：基因编辑领域先驱Jennifer Doudna教授曾说过，目前基因治疗最大的问题是递送。当药物没有递送到它该去的地方，药效不足、脱靶效应等问题也随之而来。递送载体是目前行业发展的一个难点，当研发出一个高效精准的载体工具时，才能把编辑工具递送到要去的地方，药物的安全风险和批次生产等问题都将逐渐解决。
神拓生物正在通过工程化的思维对载体进行改造，提高其靶向性和安全性。目前，公司正在构建一个第五代慢病毒载体（5G载体）平台，将突破此前1-4代载体平台的局限性，可开发出创新型的可全面编程的慢病毒载体，以提高其特异组织靶向性，为体内基因治疗提供安全有效的递送工具。研究试验数据也显示，研发的载体工具能在目的细胞中高效表达，转染效率也非常高。
动脉网：从350万美元的Hemgenix到425万美元的Lenmeldy，基因疗法不断刷新“天价”的上限，普通家庭患者难以企及，您如何看待这一现象？
周露博士：定价高的最主要原因是成本高，因此需要知道企业成本在哪里。第一是研发成本。基因疗法针对的适应症领域主要是罕见病，而目前关于罕见病的研究较少，前期需要花费许多额外的成本研究疾病的机制。第二是生产成本。基因疗法生产环节繁杂，全过程都需要在符合GMP要求等高规格的条件下完成，高生产成本难以忽略。
第三是商业化成本。在临床试验阶段，由于全球罕见病患者少且分布广，患者招募难度大，额外成本随之而来。在市场推广阶段，也由于患者的数量和地区原因，市场推广难度和成本再度增加。
罕见的疾病机制、小众的患者群体、复杂的制备周期等因素注定了基因疗法定价高昂，当把所有看似小的成本累积到一起时，得到的将是一个大数字。而企业也要走通商业化模式，通过药物销售获利支撑公司“活”下去，只有这样才能覆盖企业支出、确保持续研发。
动脉网：在此情况下，您认为企业如何降低成本，突破定价困境？
周露博士：对于企业而言，技术创新是降低成本的关键。在研发和生产成本方面，可通过创新提高研发技术，提升研发效率，多维度降低研发和生产成本。在商业化成本方面，不同企业之间可进行合作，打通市场销售渠道，降低行业整体的商业成本。当各个环节成本下降，药物定价也将下降，最终形成一个正向循环，患者、药物制造商等各方都将从中受益。
动脉网：您认为未来会有哪些创新支付方案出现，让患者真正用得起基因治疗药物？
周露博士：不断创新支付方式、探索多种药物支付模型是未来提高药物可及性，让患者用得起基因疗法的重要因素，也是各方在成本效益、风险和可持续性发展之间找到平衡的方式。
从目前来看，商业保险是主要的支付方式。根据药物经济学的测算，在治疗过程中，如果病人所需费用低于保险，那么该价格将是市场可接受的范围。当基因治疗药物实现“一次给药、终身治愈”的效果时，在保险的支持下，患者将无须支付上百万美元费用。
以疗效作为支付的凭证也是一种新方式。“按疗效”即患者的支付费用与一定时间内患者的治疗效果挂钩，如果效果低于预期，那么药物制造商将向支付方退还部分/全部治疗费用。该模式在一定程度上降低了患者的经济风险，同时也促进了企业不断优化和改进治疗方案。此外，患者还可通过社会各方力量，例如慈善机构等接受药物治疗。在未来，患者或许还可通过按揭支付等方式来购买药物。当患者治愈回归社会后，通过个人生产的社会价值支付治疗费用。
动脉网：回到神拓生物本身，公司未来在成本、支付方式等方面有哪些创新，突破这一困境？
周露博士：神拓生物走了一条不同的路。我们希望通过技术创新，将药物剂量降下来。因为药物安全性和成本都与剂量挂钩，通过技术手段，可在研发生产和成药的全流程中保证药效不变的情况下，将药物剂量降至最低，企业的总成本也将降低。目前神拓生物正在建立独有的CMC生产体系，有望将生产成本降到目前的十分之一。未来，公司也将与其他企业联合开发技术，合力从源头上降低成本。
动脉网：目前众多药企布局基因治疗赛道，也有更多产品获批上市，您认为“基因治疗时代”是否已经来临？
周露博士：我认为“基因治疗时代”是否来临没有一个明显的界限，因为许多事物的发生是悄无声息的，并且其发展是一个渐变的过程。但可以确定的是，我们已处于基因治疗时代并且正在朝着更好的方向发展。
FDA此前表示，随着进入早期临床开发阶段的细胞和基因疗法数目激增，预计自2020年起每年将接受多达200个临床试验申请，同时预计从2025年起每年批准10—20个细胞和基因疗法，这体现了FDA对基因治疗的积极态度与期望。目前越来越多的企业正在进入基因治疗赛道，当大家都积极参与进来时，未来该领域将有众多里程碑式进展。
动脉网：未来，基因治疗领域发展将面临哪些挑战和机遇？产业值得关注的趋势又有哪些？
周露博士：我觉得挑战是多方面，首先是技术层面，如何把载体设计得更好、更完美，实现高效递送、精准靶向，从而突破现有疗效局限，满足临床真正意义上的核心需求。当攻克技术这个核心问题后，支付方式、商业化落地等问题也将迎刃而解。
机遇方面也十分广阔。从适应症领域来看，基因疗法将从罕见病扩展到常见病、基础病领域，例如用基因疗法治疗糖尿病、心血管病、癌症，或是用于研发疫苗、减缓衰老等等。从技术上来看，下一代载体的开发将成为重点，这也是神拓生物正在做的事情，通过开发5G载体解决递送问题。另外则是编辑工具的优化，研发出更精准、更小型化、更高效的编辑工具是未来发展的一大方向。
而未来产业的一个重点趋势是，医院的结构会发生变化，从以医生为主变为以科学家参与的联合诊疗为主，即大量做基因治疗研究的科学家将与医院紧密结合，让基因疗法更精准地作用到患者身上。
但是，不管面临多少挑战，基因治疗未来发展前景是积极广阔的。随着基因疗法不断获批上市，该行业将会更受关注，营商环境也将向好变化，推动整个行业向前发展，最终为不同疾病领域患者提供更安全高效的治疗方法。
动脉网：未来几年，神拓生物将迎来哪些里程碑进展？
周露博士：神拓生物的5G载体平台由目前使用全方位设计的慢病毒载体平台构成，可支持多种脑肿瘤疾病、神经系统罕见病的基因疗法开发。目前，公司在完善神经纤维瘤的PDX模型，核心团队多项科研成果已在全球核心科学期刊发表，并且公司已与国内多家三甲医院建立了临床研发合作关系，有丰富的患者资源和成熟的临床试验中心。
目前神拓生物已布局多条体内基因治疗管线，并预计在5-8年内推进产品上市。未来，神拓生物与医院、患者的联系将更紧密，充分了解患者需要什么、医生需要什么、临床需要什么，围绕三大导向，研发出患者用得起的高效安全的基因治疗药物。
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