20年制药老兵领衔，这家biotech要挑战vertex囊性纤维病“龙头”地位

2019年，一部《五尺天涯》让囊性纤维化疾病（CF）走入大众视野，同患CF的男女主之间必须永远相隔“五英尺”（约1.5米）的社交距离。简单的拥抱却如同跨越悬崖般艰难，支气管反复感染和气道阻塞的临床表现给他们带来的是不可触及的渴望与克制。

目前的CF治疗只能起到缓解或维持病情的作用，而不能完全解决囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）功能障碍的问题。然而，生物制药公司Sionna Therapeutic（以下简称“Sionna”）有望打破现状，开发出完全恢复CFTR功能的潜在“first-in-class”小分子药物。

Sionna于2019年在波士顿创办。今年3月，Sionna完成了1.82亿美元C轮融资。截至目前，Sionna已获得2轮近3亿美元的融资额。

Sionna在融资历程的“一帆风顺”，离不开公司的总裁兼首席执行官Mike Cloonan的“殚精竭虑”。

Mike在生物制药界积累了20多年的经验，他曾在Sage Therapeutics（以下简称为“Sage”）担任首席运营官，领导包括商业和政府事务等在内的所有业务部门和财务行政职能部门。在Sage工作的四年中，他带领公司完成多次融资，总计金额达到近十亿美元，并推出了全球首款产后抑郁药Zulresso®。

在加入Sage之前，Mike在Biogen（渤健）工作了14年，担任美国商务部高级副总裁，负责价值数十亿美元的多发性硬化症、血友病和进行性脊髓性肌萎缩症特许经营业务。

在Mike任职Sage期间，还曾促成Sage与前司Biogen达成了一项价值15.2亿美元的转型合作项目。双方达成协议共同开发和商业化用于治疗重度抑郁症（MDD）、产后抑郁症（PPD）和其他精神疾病的唑拉诺酮（SAGE-217），以及用于治疗本质性震颤和其他神经系统疾病的SAGE-324药物。同时，Biogen还获得了部分美国以外地区开发和商业化抗抑郁药物Zuranolone和SAGE-324的独家许可。

Mike Cloonan（图源：Sionna官网）

CF是一种遗传性外分泌腺疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）基因突变引起，于2018年被列入中国首批罕见病目录。该基因编码一种离子通道蛋白，有助于调节氯离子和水进出肺、胰腺和其他器官上皮细胞。而CFTR基因突变则会阻碍离子通道蛋白的正常功能，产生肺部和气道粘液堆积以及胰腺分泌功能受损等病理变化。

最常见的CFTR突变称为ΔF508，ΔF508突变位于CFTR的NBD1（nucleotide-binding domain1；核苷酸结合域1）结构域内。NBD1结构域影响CFTR的折叠和合成，在向细胞表面运输传导离子以及调节水流的过程中起着关键作用。

ΔF508破坏了NBD1的稳定性，使CFTR无法正常转运到细胞表面并发挥功能,导致肺部和其他器官粘液堆积。现有疗法无法完全纠正ΔF508-CFTR和其他类似突变的不稳定性，无法解决NBD1缺陷，CF患者就仍会受到CFTR功能降低的影响。

针对ΔF508，Sionna开创出新型小分子疗法，计划推进针对NBD1和互补调节剂的小分子系列产品的开发，包括NBD1与细胞内环4(ICL4)区域和CFTR跨膜结构域1(TMD1)的结合处，通过最大限度稳定CFTR蛋白的结构来恢复CFTR的正常功能。

 （图源：Sionna官网）

利用具有临床预测性的成熟CF模型，将Sionna的NBD1靶向小分子与其他互补调节剂结合，据Sionna，目前已证明有可能在体外稳定实现受ΔF508基因突变影响的CFTR蛋白的折叠和合成等。

Sionna可以将CFTR稳定运输到细胞表面，正常调节离子和水的流动，因而具有完全恢复ΔF508基因突变患者的CFTR功能到患病前的潜力。

 （图源：Sionna官网）

针对CFTR的NBD1、ICL4和TMD1区域，Sionna已布局近10条药物管线。最快的一条管线——SION-638已推进至临床1期。SION-638作为纠正CFTR的NBD1结构域缺陷的创新药物，有希望成为“best-in-class”，为CF核心功能缺陷提供有力的解决方案。

 药物管线图（图源：Sionna官网）

2022年11月，Sionna公布临床前数据，证明用SION-638稳定囊性纤维化中的NBD1可修复受ΔF508基因突变影响的CFTR。同年12月，Sionna宣布SION-638治疗囊性纤维化已获批IND并启动1期临床。

2023年1月，Sionna宣布将三个化合物提名为候选开发化合物(DC)。其中两个化合物（SION-719和SION-451）靶向NBD1结构域，一个化合物（SION-676）靶向TMD1结构域。

这两种针对NBD1的化合物都来自公司的第二个NBD1定向调节剂系列，并已被证明具有高效力，当与针对ICL4或TMD1的互补调节剂结合使用时，有可能实现全面的CFTR校正。同年，Sionna在北美囊性纤维化大会上展示的临床前数据，也证明了第二个NBD1定向调节剂系列可使受ΔF508基因突变影响的CFTR功能正常化。

此外，Sionna公司还表示计划在2024年将四种药物管线推进到临床试验阶段，其中包括三种NBD1稳定剂和一种ICL4调节剂。2024年1月，Sionna已宣布启动作为ICL4调节剂的SION-109治疗囊性纤维化的1期临床研究。

提起囊性纤维病，就不得不提到同位于波士顿的Vertex Pharmaceuticals（以下简称“Vertex”）。Vertex在囊性纤维病领域占据绝对的优势，公司的第4款囊性纤维化药物Trikafta/Kaftrio®的销售额，在上市的第一个完整年2020年达到了39亿美元，其中第四季度销售额达到了11亿美元。

2023年8月，Vertex发布的2023年上半年业绩报告显示，总产品收入为48.68亿美元，其中，囊性纤维化（CF）三联疗法Trikafta/Kaftrio®43.37亿美元，同比增长19%,其他CF药物收入持续缩水为5.31亿美元。基于Trikafta/Kaftrio®强劲的销售表现，Vertex将2023全年CF产品收入预期从之前的95.5亿至97亿美元上调至97亿至98亿美元。

Sionna的首席医疗官Charlotte McKee还曾在Vertex公司担任CF和Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症临床开发副总裁，在为CF患者提供CFTR调节剂Trikafta/Kaftrio®、Symdeko/Symkevi®和Orkambi®以及扩大整个CF产品组合的适应症方面发挥了重要作用。

尽管Vertex有如此强劲势头，但Sionna也具有自己的差异化优势。Vertex的疗法是部分恢复囊性纤维化核心致病机制中CFTR蛋白的功能，而Sionna开发的小分子药物有望能够完全恢复CFTR功能，远高于目前的护理标准。

Sionna Therapeutics总裁兼首席执行官Mike Cloonan曾说，“NBD1是一个已知且经过大量研究的靶点，但此前却被认为是不可成药的。而基于Sionna在NBD1上的持续进展，可以看到绝大多数CF患者的CFTR功能正常化的潜力。”治愈与治疗，虽看似相近，实则存在巨大差异。治疗是治愈的过程和路径，而治愈才是最终目标与患者期望所在。