改写遗传密码，合成修饰药物，这位浙大教授想通用治疗数千种罕见病

或许你曾听过这样一类疾病，它们源自基因中的无义突变。这种突变异常地提前引入了终止密码子，导致遗传密码子的正常序列被打乱，从而干扰了蛋白质的合成过程。这些疾病往往会对人体的正常生理功能造成严重影响。

杜氏肌营养不良症、苯丙酮尿症、β地中海贫血等都是此类代表性疾病。“我的孩子三岁零三个月大，今年确诊了杜氏肌营养不良症，会让孩子在10岁左右丧失行走能力，20岁左右失去生命。这个病无法医治，国外出现的部分医治药物也是一年200万的天价。恳求重视杜氏肌营养不良症药物的研发，救救这些可爱的孩子。”一名母亲曾在人民日报健康客户端这样留言。

面对疾病，有人求救呼喊，就有人伸以援手。于是，科学家们开始研究抑制tRNA技术，借助相关编码工具，在蛋白的无义突变位点精准引入天然氨基酸，实现提前终止密码子的通读及功能蛋白的全长表达，从而设计和优化相关药物，达到真正治疗疾病的目的。

林世贤对这个领域的未来充满期待。他是浙江大学生命科学研究院的资深研究员、嵌化合生创始人，一直专注探索tRNA和蛋白质修饰的生物学功能和工程改造。

“翻译过程是中心法则的最后一步，通过干预翻译过程就能够直接表达出我们需要的修饰蛋白质。如果我们能设计出一个不受天然翻译系统干扰和限制的嵌合体翻译系统，把具有特异性功能的蛋白质翻译出来，就可以提供更多具有特别功能的药物，也可以用于治疗带有无义突变的罕见疾病。”林世贤还形象地将其称之为“人工翻译系统”。

根据中心法则，DNA转录为mRNA，mRNA翻译为蛋白质，这是遗传信息的流动方向。林世贤口中的“人工翻译系统”，按照精确的“配方”，选取合适的氨基酸“词汇”，最后翻译出具有特定功能和用途的蛋白质“作品”。他做的工作，便是培养出优秀的翻译“人员”。

在过去20多年，不少化学生物学家也为之奋斗，成功实现了超过300种带有不同活性基团的非天然氨基酸的插入，行使不同的功能，如生物示踪和成像，体内蛋白质功能的调控，研究翻译后修饰，蛋白质组学分析以及生物治疗。

“我的博士生导师便是这一研究领域的开拓者和国际领军人物，取得了多项原创性和系统性的研究成果。”受此影响，从2009年开始读研究生算起，林世贤已经在遗传密码子拓展技术领域工作了15年。

设计“人工翻译系统”并不容易！林世贤告诉橙果局，“人工翻译系统”的核心是正交性、通用性和高效性。也就是说，该翻译系统一要确保其与生物内源的翻译系统在功能和机制上完全分离，互不干扰（正交性）；二要确保其能够通用地识别并整合各种天然或非天然氨基酸到目标蛋白质的终止密码子中（通用性）；三要使其很有效率地产生大量的蛋白质且能够准确地工作（高效性）。

对于林世贤来说，这也是他最大的工作目标，开发“人工翻译系统”，用于解决有价值的生物学问题，同时应用于疾病的诊疗。从某种层面来说，一位化学生物学家被赋予了更多期望与职责——去做难而正确的事。

化学生物学本来就是个融合的学科。其概念最早由美国化学家StuartL.Schreiber和Peter G.Schultz等少数几位教授提出，这一领域的学者致力于探索化学和生物医学的边界，并通过整合化学、生物、物理、计算机、工程等交叉学科的研究手段，深入理解生命科学的本质或不断探索新型生物医药的研发。

深受博士生导师的影响，林世贤从搭建实验室开始，就十分注重培养学生的交叉学科思维方式和技能。在他的实验室里，学生不仅能接触到细胞生物学、生物化学、分子生物学等传统生物学技能，还能够重点学习合成生物学、数据算法等新兴交叉学科的知识和技术。

这种基因也被带到了嵌化合生中。林世贤告诉橙果局，多位学生在毕业后就选择加入嵌化合生。因此，这支初创队伍已经拥有足够的默契和丰富的交叉学科经验。

生物体内化学环境极其复杂，细胞像一个24小时不停产的化工厂，进行着各种生化反应。在这样复杂的环境下，林世贤团队首先考虑的是，如何引入外源分子且不干扰正常细胞工作。

“如果产生干扰的话，细胞就不能正常表达蛋白质。所以这里面有一个矛盾，就是既希望翻译系统有很好的催化活性，但又不希望它有干扰细胞生长和表达蛋白的能力。”林世贤说道。

林世贤希望外源引入的工具tRNA只能被对应的工具酶特异性地识别，而不能与内源的其他氨酰-tRNA合成酶发生交叉反应，与此同时，外源的氨酰-tRNA合成酶工具能特异性地识别外源添加的氨基酸并连接到工具tRNA上。

在过去，研究人员发现古菌中的吡咯赖氨酸aaRS/tRNA对，因其具有广谱正交性和较好的催化活性，是同时适用于原核生物和真核生物的理想系统。遗憾的是，它也是自然界中唯一类具有广谱正交性的系统。

林世贤想要找到更多具有广谱正交性的系统，这样才能构建出强大的“人工翻译系统”。

在这个课题中，林世贤团队需要完成筛选元件这一重要工作。面对大量的候选合成酶和tRNA，传统的筛选方法耗时且效率低下，无法满足团队的研发需求。为此，团队结合深度学习技术，搭建了一个高通量筛选平台，帮助团队快速找到那些能够特异性识别非天然氨基酸并与生物内源的翻译系统保持正交性的元件。

林世贤告诉橙果局，他们用了好几年的时间，从几百种不同的元件中，拼出了4种在原核生物和真核生物都具有正交性（广谱正交性）的嵌合体氨酰tRNA合成酶（aaRS）/tRNA对。2020年，这一成果在Nature Communications期刊上在线发表，此外，团队还利用嵌合体苯丙氨酸系统引入翻译后修饰和发荧光的非天然氨基酸。

然而，该系统与当时所有正交翻译系统类似，由于其工作效率仍低于天然氨基酸编码系统，限制了其在蛋白质设计、功能研究及其在细胞智能智造中的应用。

追求“人工翻译系统”的高效性，又成为林世贤团队的下一个目标。

在学界，研究人员提高翻译和插入非天然氨基酸效率的办法主要有四种，包括挖掘新氨酰-tRNA合成酶/tRNA配对、改造氨酰-tRNA合成酶、改造tRNA和改造其他翻译元件。

林世贤团队整合了所有的方式，对嵌合体苯丙氨酸tRNA的受体臂和嵌合体苯丙氨酸氨酰-tRNA合成酶进行了系统的定向进化，通过高通量平台筛选1.7×107个的tRNA分子文库和13万个合成酶克隆，最后得到高效率识别非天然氨基酸的突变体。不仅如此，定向进化后的系统还具有极高的编码信噪比，目标蛋白质的翻译效率达到了惊人的65倍增长。

2021年12月，这个突破同样被Nature Communications报道。

通过这两项研究，林世贤团队才算搭建起嵌合体翻译系统的研究体系，建好了最困难的研究地基，随后盖楼的事情就显得顺其自然了一些。利用嵌合体翻译系统，林世贤团队做了更多创新性研究：

（1）他们设计了特异识别蛋白质翻译后修饰的、亲和力增强的超级读码蛋白，用于系列组蛋白甲基化修饰的富集、成像、微环境解析（两篇论文在2022和2023年分别发表在Journal of the American Chemical Society上）；

（2）他们实现了系列模拟天然脂化修饰非天然氨基酸的遗传编码，研究了多种蛋白质和不同碳链长度的脂化修饰的生物学功能，并构建和评价了遗传编码的脂化蛋白质药物。（论文在2023年发表在Nature Chemical Biology上）；

（3）他们发现了细胞中存在新型氨酰化赖氨酸泛素化修饰，并探索了新修饰的促进蛋白质降解的功能和特异的书写酶（论文在2023年发表在Nature Structural & Molecular Biology上）；

（4）他们实现了数十种各种色氨酸类似物的遗传编码，通过合作将“笼锁”色氨酸引入目标蛋白，实现了对各类蛋白质家族的精准“激活”和功能解析（论文在2024年发表在Nature Chemistry上）。

林世贤告诉橙果局，嵌合体翻译系统是“人工翻译系统”的重要组成部分，未来两年，他们还会完善“人工翻译系统”的其他组成部分，并陆续推出“人工翻译系统”解析生物学功能的其他研究。

回到2021年，嵌合体翻译系统的研究论文被中科创星董事总经理于翔看到了。

作为一家专注于“硬科技”的早期投资机构，中科创星积极寻找潜伏在高校和科研院所中的优秀项目，并为这些项目打造了以“研究机构+早期投资+创业平台+投后服务”为一体的硬科技创业生态。

于翔敏锐地意识到嵌合体翻译系统的应用价值，很快找到林世贤，详细了解这位教授和他的技术领域后，便开始鼓励他创业，让技术走向应用。

于翔告诉橙果局：“林世贤团队的嵌合体翻译系统项目被牢牢锁定。”

对于林世贤来说，这无疑是个机会。出生在商业氛围浓厚的福建长乐，林世贤从小便受到父辈们经商的影响，对商业世界充满好奇，耳濡目染。他坦言：“我对科学和商业都不排斥，推动创新药物的研发本来就是化学生物学研究的重要目标之一。”

在化学生物学领域，Peter G.Schultz教授、Carolyn R. Bertozzi教授等前辈科学家的创业事迹也鼓舞着林世贤。2022年3月，在中科创星的支持下，林世贤和合作者成立了嵌化合生，这是一家专注于利用嵌合体翻译系统推动生物医药研发的企业。

创业与科研不同，林世贤十分明白，产品布局对一家公司发展的重要性。截至目前，嵌化合生共布局了三条产品管线。

第一条是针对遗传信息翻译紊乱疾病的药物管线。换一种说法，即是罕见病药物开发，例如，对于带有提前终止密码子的PTC疾病药物开发。

虽然罕见病听起来较为罕见，但其商业市场潜力巨大。全球范围内可能有7000多种罕见病，影响到3亿患者。林世贤表示，他们开发的嵌合体tRNA治疗技术具有“一药多病”的特点，即一种药物可以针对多种疾病，甚至实现同一类型突变罕见病的通用治疗。目前，他们已经获得了一些具有良好效果的PCC（临床前候选化合物）分子，并在动物模型中验证了其有效性和安全性。

第二条则是针对蛋白质药物的生物修饰管线。林世贤解释说：“许多蛋白质药物都具有特殊的修饰，这些修饰能够增强其药效。传统上，这些修饰是通过化学合成添加的，但现在我们正在尝试利用生物合成方法来实现。在这一点上，嵌合体翻译系统识别非天然氨基酸的通用性和高效性，为我们的转化研究打下了坚实的基础。”他认为，只要瞄准具有商业价值的药物，这种方法极具潜力。他们已经打通了生物合成的技术路径，正在朝着中试生产的目标迈进。

此外，嵌化合生还在探索新型蛋白质药物的研发与商业化。由于嵌合翻译系统能够为蛋白质添加新的修饰，因此，林世贤也希望开发出具有新修饰的蛋白质药物。目前，团队也已经找到了新修饰的PCC分子，正在验证其有效性和安全性。

这三条产品管线都依赖于嵌合翻译系统技术平台。林世贤强调：“从本质上说，我们是解决类似的技术难题，才从一个管线顺利过渡到另一个管线。我们坚信‘人工翻译系统’会成为药物研发的重要平台技术。”目前，林世贤团队正在并行推进这些管线的研究，并根据市场商业化的需求和科学进展来决定优先推动哪些项目进入临床研究。

对于一家初创公司来说，市场竞争、资源配置和时间压力，都让前期研发工作充满紧张氛围。但从B面来看，年轻的创业公司往往更有挑战困难的积极性。

只有不到20人的嵌化合生同样如此。林世贤认为，尽管团队成员相对年轻，缺乏成功的药物开发经验，但这也正是他们的优势所在——年轻意味着有更多的时间和精力去全力以赴地解决问题，或与资深科学家、商业顾问团队的沟通，或寻找外部合作方，都可以弥补经验上的不足。

林世贤和他的团队正期待着一场胜利。

一直以来，林世贤都十分认同加利福利亚大学Christopher J. Chang教授的一段话：创新化学将引领创新生物学的发展，如果不是现在，那么就会在未来。从商业角度看，林世贤希望能在未来两年内开展药物的临床研究；而从科学角度看，他更期望“人工翻译系统”能够不断孕育出新药物、新机制和新疗法，造福更多患者。