不久前，国际顶级期刊Nature Medicine（2022 IF 82.9）以封面文章的形式刊发了名为Real-world implementation of a multilevel interventions program to prevent mother-to-child transmission of HBV in China的论文。
Nature Medicine当期封面（截图自Nature Medicine官网）
这篇由南方医院感染内科侯金林教授、刘志华主任医师为共同通讯作者，南方医院感染内科尹雪如博士、深圳市宝安区妇幼保健院王维副主任医师为共同第一作者的原创性论文对“乙肝母婴零传播工程”（小贝壳项目）进行了期中分析，结果显示按照标准流程管理后的乙肝母婴传播率可明显降低。
这是国际学术界权威对数字疗法与真实世界研究的充分肯定，也是国内乃至全球数字疗法的里程碑事件，为证明数字疗法有效性提供了有力证据。
乙肝（乙型肝炎）由乙肝病毒所致，至今仍无法被彻底治愈，对于我国社会曾产生巨大的影响。在1992-1995年病情最严重时期，我国曾有1.2亿乙肝病毒携带者，流行率高达9.75%，远远高于WHO定义的“高感染区”，并由此引发了一系列社会问题，“中国第一病”名副其实。
从1992年起，我国开启了攻克“中国第一病”的漫漫长路，并最终在2005年实现了关键性里程碑——这一年，我国明确将新生儿乙肝疫苗纳入一类疫苗接种，实现完全免费。从1992到2006年，中国的乙肝病毒携带者人数减少了3000万，比整个澳大利亚的人口还多，但仍有7800万乙肝病毒携带者，人数众多。
随着乙肝疫苗成为一类疫苗，我国新生儿乙肝患病率已多年持续降低，但母婴传播依然是乙肝病毒最主要的传播途径。目前，我国约有2300万育龄期女性携带乙肝病毒，对新生儿采取联合免疫后仍有约5%阻断失败，导致每年有超过5万名婴儿通过母婴传播途径感染乙肝。
在乙肝获得彻底治愈的手段前，这些在新生儿期感染乙肝病毒的患者会有90%可能成为慢性感染者，其中1/4会最终发展成肝硬化、肝癌。
理论上，高病毒定量孕妇在妊娠24-28周时加用抗病毒药物能进一步降低阻断失败率。但由于过往缺乏规范的乙肝母婴阻断临床管理技术指导文件和实施规范，这一干预并未达到理想效果。
2015年，在中国肝炎防治基金会的支持下，侯金林、刘志华团队开始在全国开展小贝壳“乙肝母婴零传播工程”，分为三个阶段实施。
第一阶段从2015年7月至2018年5月，为试点阶段。在WHO肝炎部门专家的指导下，项目组在这一阶段撰写发布了中国首部《乙肝母婴阻断临床管理流程》，对乙肝病毒感染孕妇的筛查、评估、妊娠期管理、分娩管理、抗病毒药物应用与停药时机以及婴儿免疫等十个方面提出了标准化的管理建议。
同时，项目组还牵头创新性地应用新兴的数字疗法概念，开发了“乙肝母婴阻断辅助管理软件（又叫“小贝壳”）”用于规范化乙肝孕产妇随访及数据管理，并在全国10家医院推广应用。基于此，项目开展了一项多中心、前瞻性真实世界研究，结果表明乙肝病毒母婴传播率可降至0.88%。
第二阶段从2015年7月至2025年12月，为全面实施阶段。该阶段将试点阶段的成功经验在全国178家医院推广，同时开展了大规模前瞻性真实世界研究以检验标准流程管理的效果。
第三阶段从2018年1月至2019年12月，为覆盖社区阶段。项目在深圳市宝安区探索“医院-社区一体化”的母婴阻断管理模式，通过设立“E门诊”为辖区内的乙肝孕妇提供“一站式”的母婴阻断服务。与此同时，项目还开展了基于社区的流行病学研究，结果表明乙肝母婴传播率可降至0.23%，并证实“医院-社区一体化”的母婴阻断管理模式的可行性，为下一阶段在更大范围内推广应用打下了基础。
本次Nature Medicine刊登的正是第二阶段期中结果分析。根据分析结果，在采用了标准流程管理后，乙肝母婴传播率可进一步降至0.23%。与未按照标准流程管理组相比，标准流程管理组的乙肝母婴传播率显著得到显著降低。此外，亚组分析还发现标准管理组的乙肝母婴传播率在不同的地域、经济水平、就诊医院类型和就诊医院等级的患者中均很低，表明综合干预措施效果显著，并具有良好的可行性和可推广性。
论文截图（截图自Nature Medicine官网）
尤其值得一提的是，作为一项全国多中心、大样本的真实世界研究，小贝壳“乙肝母婴零传播工程”在全国范围入组近4万例乙肝孕妇，也是迄今已知的全球最大规模的乙肝母婴队列。它证实了预防乙肝母婴传播的综合干预策略在医院人群和社区人群的效果，并首次以大规模高质量的循证医学证据数据证实了WHO提出的消除乙肝母婴传播的目标是可以实现的。
这其中，由芝兰健康开发的乙肝母婴阻断辅助管理软件（小贝壳）是项目实施的关键，它从几个方面解决了控制乙肝母婴传播的痛点。
首先，乙肝母婴传播难以控制的主要原因之一在于整个随访周期长，难以保证患者长时间的依从性。慢性乙肝病毒感染者一旦妊娠后，必须定期复查肝功能及病毒载量。但是有很大可能会存在患者依从性差或因故忘记去做访视等情况，缺乏连贯性的策略和后续随访筛查的管理，会对产妇的后续治疗及婴儿疫苗接种随访的管理提出挑战。
其次，患者乙肝专业知识与认知不足，难以自我管理。现阶段，乙肝母婴阻断主要通过注射乙肝免疫球蛋白及疫苗接种方式实现。看似简单的流程在实际操作中却存在一些意想不到的阻碍导致阻断失败。一方面，患者缺乏专业生物学和医学知识，没有足够心理认同感，不能正确认知乙肝危害，或因为偏见无法及时获取诊疗建议和科普；另一方面，患者可能在自我管理过程中缺乏足够的反馈、激励和监督，进而难以长期坚持，依从性差。
最后，各地区、不同等级医院、不同类型医疗间的医疗水平差距仍然较大，一些基层医院对妊娠乙肝的认识和处置存在不足，有的不作处置任其自然发展，有的则过度处置。这就需要在继续医学教育的基础上，为基层医生提供一种便捷标准的可获取辅助临床决策支持的工具。
小贝壳则可以依照临床管理流程在特定的关键随访节点进行随访提醒的自动推送，并且通过配置专业的呼叫中心通过电话再次进行确认，给予患者足够的反馈、监督及提醒，在阻断成功方面更有保障，且其获取和操作十分便捷。
此外，它还可以智能诊断分析检查结果，为临床医生提供辅助诊疗建议，有效减少医生的文书工作量，同时，母婴信息关联的设计可以将产妇与宝宝指标进行全面展示，更有助于医生去全面了解乙肝患者和宝宝的病情现状，去判断制定患者下一步的治疗方案。
更为重要的是，除了实现全流程智能随访、减少科室及医生随访负担、做到简单高效全程成对管理、辅助诊疗管理并提升患者依从性外，小贝壳在设计时还专门考虑了临床研究，可以助力数据循证与科研积淀，推动乙肝母婴阻断的真实世界研究，进一步指导辅助临床。
此次的研究成果也得到了国内专家们的高度评价。
中国科学院院士、浙江大学国际医学院院长黄荷凤表示，小贝壳“乙肝母婴零传播工程””在全国建立了10家示范基地，并在此基础上扩展到178家医院，覆盖全国31个省市自治区，将成熟的技术和规范的管理流程向项目医院推广，并通过项目医院向其所在周边地区辐射，尤其是覆盖西藏青海等西部边远地区，有效改善了当地乙肝防控现状，提升了妇女儿童健康水平。
中国科学院院士、解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任王福生则认为，该项目为乙肝妈妈及其新生儿提供的多学科、全流程的“一站式”服务在促进消除母婴传播的工作之外，还能提高服务质量和管理效率，更为阻断失败的新生儿提供了密切随访和及时治疗的可能性。他同时也对后续链接对阻断失败的新生儿的管理表达了期待。
国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏也对项目创新性地把数字医疗技术运用于母婴阻断管理中表示高度赞赏，认为将移动医疗工具用于对乙肝孕妇进行随访管理，不但提高了研究效率，也提高了乙肝孕妇对随访管理的依从性，将对未来全面实施母婴阻断提供了数据支撑。
在国际上，小贝壳“乙肝母婴零传播工程””也得到了高度关注。不仅侯金林教授多次受到WHO及世界肝炎峰会的邀请，更在2023年5月受WHO总部Philippa Easterbrook博士的邀请成为WHO乙肝指南更新专家组成员，并全程参与最新版WHO乙肝指南修订。
同时，该项目也推动了国际乙肝指南修订，其前期研究成果早在2020年就被WHO乙肝母婴阻断指南引用。WHO代表团也先后三次到访广州、深圳、海口等项目实施单位实地考察，并高度评价该项目加速了中国和全球母婴阻断工作。
不久的将来，我们也将会见证曾经的“中国第一病”成为历史。
以患者为中心，数字疗法由软件驱动，基于循证医学证据，对疾病进行预防、管理或治疗干预，其本质是基于临床问题驱动研究，并探索医学创新应用价值。
值得一提的是，乙肝母婴阻断辅助管理软件“小贝壳”也是我国数字疗法的开先河者之一，其研发之初正值数字疗法在全球萌芽，国内并没有一款真正意义上获得监管认可的数字疗法创新转化成果。这一从0到1的过程存在很多的问题以及难点，一路走来令人唏嘘。
比如，数字疗法本质上具备数据算法和严肃医疗双重属性，单纯用互联网产品思维或者医疗思维去做开发均存在一定的局限性。数字疗法产品的开发既要符合循证医学、医疗器械监管要求，又要通过产品设计提升患者依从性，使其临床应用价值满足医患需求。
此外，作为一款软件医疗器械，其产品研发和注册申报需要“两条腿走路”。医疗器械的注册申报是一个系统化的工作，从质量体系建设、产品立项，到产品检验、注册临床等等各个环节都要考虑。
芝兰健康市场总监方秋雪坦承，小贝壳在研发阶段曾多次从0到1，以进行医学和产品本身的探索与升级迭代：“数字疗法是一个相对较新的领域，需要从医疗器械质量管理体系去考虑产品的开发和上市。但我们只能摸着石头过河，有时会单纯将数字疗法作为互联网产品开发，有时又只聚焦循证依据而忽略移动产品特点，走过不少弯路。”
国家精准医学产业创新中心商务总监武夷峰对此评价，如何从概念变成产品、从实验室走向市场，一直是临床科研转化的难点。“关键在于如何做好科学研究和患者需求的统一、技术研发和临床应用的统一、学术价值和市场价值的统一”，他表示。
武夷峰认为，临床需求是实现转化创新的基础，创新是螺旋式前进的，需要在不断的临床实践中发现问题、解决问题。从研发角度看，数字疗法通过与临床医生紧密合作，以临床需求为导向，开展有组织科研，以患者应用为目标，进行价值架构，为有效打通临床、科研、转化、应用全链条，提供了一条新的路径。
在意识到小贝壳研发过程中的难点实际也是数字疗法产品开发的普遍困境后，芝兰健康选择了将小贝壳的经验延伸拓展，创新性地提出了数字疗法CDMO及全流程解决方案，打造出了数字疗法软件、监测设备、药械供给联用、数据服务平台等完整服务及临床转化体系。其还成功研发了数字疗法孵化基础智能平台，服务临床创新转化，现已服务了五十余项数字疗法的科研成果转化。
好消息是，作为一种“新质生产力”，数字疗法的优势正快速获得认可，如今的审批环境已有了极大的改观。
国内行业资深监管专家王晨希教授向动脉网表示，近年来，我国各级监管部门对数字医疗产品监管工作高度重视，陆续出台了软件、网络安全、移动医疗、人工智能等相关标准、指南和文件。“可以这样讲，我国已经基本建立了数字医疗产品的监管体系”，他介绍道。
他认为，数字疗法医疗器械作为数字医疗产品生态的重要组成，具备数字医疗的一般特性，但又有其自身的特点，从监管的角度，应充分认识数字疗法医疗器械特有的风险，积极开展质量评价方法研究，提出风险应对措施，从而保证产品的安全有效。
比如，从医生的角度，医生在院内治疗患者的过程中可以根据治疗效果及时调整时间和强度，但数字疗法的使用场景会延伸到院外。这就会造成医生不能全程控制患者的治疗，对患者的情况了解不及时，不能实时干预。
从医院的角度，由于部分数字疗法产品需要院内外交互使用的，会涉及到医疗数据安全和患者隐私保护问题。同时，患者获取产品的方式是物理交付还是网络交付也会面临处方管理问题。
从患者的角度而言，数字疗法在联合药物和器械使用时多数情况需要患者增加治疗成本（时间和投入等）。此外，对于以游戏、音视频教程等多媒体元素为活性成分的数字疗法，患者对这些多媒体元素的心理倦怠期可能也会影响到治疗的效果。
目前，监管机构正在紧锣密鼓地制定多项数字疗法的相关标准、指南和文件。
比如，2023年，国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心研究编制了《康复类数字疗法软件产品分类界定指导原则》，成为产品分类界定的指导性文件。今年，国家药品监督管理局药品监管科学体系建设重点项目《数字疗法医疗器械质量评价方法研究》正式立项，由中国食品药品检定研究院牵头实施，研究内容聚焦在属性界定、数据治理、人因工程、网络安全等方面。项目将阐述数字疗法医疗器械的监管中遇到的问题，提出应对策略和建设性意见。
在标准化方面，由中国食品药品检定研究院牵头起草的国内首份《数字疗法医疗器械质量专用要求》行业标准已经完成初稿，待立项通过后正式进入标准编制阶段，标准将立足产品全生命周期开展质量风险控制，提出评价方法要求，支撑监管。
“总之，监管部门这一系列举措都将引导和规范行业良性发展，保证产品安全有效，保障公众健康”，王晨希表示。
“数字疗法医疗器械是一种多学科技术融合的产品，且技术迭代快。新的技术必然引入新的风险，我也希望数字疗法医疗器械产品尽快落地应用，从设计研发、审评审批、临床使用都能尽快出台相关政策，规范行业良性发展”，他补充道。
这些举措正在逐渐取得成效。根据《2023数字疗法行业白皮书》，近年来我国获批“数字疗法”数量正呈现明显加速趋势。截至2023年，已有88款“数字疗法”通过监管审批拿到医疗器械证，且正涉足越来越多的疾病领域。
小贝壳“乙肝母婴零传播工程”本次荣登Nature子刊封面，代表了国内基于临床应用需求为代表的创新转化成果在学术上实现的突破，其为阻断乙肝病毒母婴传播提供了详细的实施策略、成功的实践经验以及可靠的数据支持，对全球实现消除乙肝病毒母婴传播具有重要价值。
根据WHO《2023年世界卫生统计数据》显示，非洲地区5岁以下儿童乙型肝炎表面抗原（HBsAg）患病率为2.53%，东地中海地区0.84%。显然，这些地区以及东南亚地区都具有很大的乙肝母婴阻断需求。小贝壳“乙肝母婴零传播工程”能够将中国乙肝母婴阻断的成功经验进行推广，更好助力共建人类卫生健康共同体。
没有乙肝的未来，无疑是一个更好的未来。
参考资料：
左异李珊珊 八点健闻：从1.2亿人到7000万人，中国第一病兴衰史
渝公网安备 50011202502165号
