提供支持“一颗药片就能引发一桩惨案。”
这个结论或许有些危言耸听，但如果了解美国阿片类药物滥用几十年的历史和前三波“滥用潮”，以及席卷而来的第四波浪潮和一度被波及的儿童，或许就能明白这句话语的重量。
阿片类药物，指包括从罂粟科植物（学名：Papaver somniferum）中提取的化合物以及具有类似性质的半合成和合成化合物，这些化合物可以与大脑中的阿片受体相互作用。阿片类药物的非医疗使用、长期使用、滥用和在没有医疗监督的情况下使用会导致阿片类药物依赖和其它健康问题。且由于其药理作用，阿片类药物可导致呼吸困难，使用过量可导致死亡。
根据世界卫生组织于2023年8月发布的数据：2021年，全球约有2.96亿人（占全球15-64岁人口的5.8%）至少使用过一次毒品，其中约6000万人使用过阿片类药物。2021年，约有3950万药物使用障碍患者，大多数依赖阿片类药物的人使用非法种植和制造的海洛因，但使用处方阿片类药物的人的比例在增加。
个人对疼痛的主观感受越发被重视，但已有的选择却仍然有限：阿片类药物想要快速起效，就需要加大剂量，容易上瘾，且后果严重；传统的对乙酰氨基酚更多作为轻度至中度疼痛的一线治疗方法。
现有镇痛药的“痛点”仍然没有得到解决，一种创新的镇痛方式迫在眉睫。
2024年开年，一家创新企业因在资本市场的闪现而进入公众视野。
2月14日，坐落于美国加利福尼亚州的医药研发企业Latigo Biotherapeutics（下称Latigo）宣布走出隐匿模式，并完成1.35亿美元（约10亿人民币）的A轮融资，投资机构包括5AM Ventures、Corner Ventures、Foresite Capital和Westlake Village BioPartners，而Latigo正是由Westlake Village BioPartners孵化而来的。
据悉，这次融资收益将支持Latigo非阿片类镇痛药产品的持续开发，以及该公司及其平台的发展。
Latigo的旗舰产品LTG-001是一种口服选择性NaV 1.8抑制剂，旨在治疗急性和慢性疼痛。NaV 1.8抑制剂为近几年走进医药行业视野的全新机制镇痛药，具有起效快、疗效显著、安全性优于标准护理且不影响中枢神经系统等潜在优势，有望成为“best-in-class”药物。
前安进成员“组团”创业
如果仔细浏览Latigo创始成员和核心团队的履历，会发现一个有趣的巧合，那就是团队的“安进浓度”极高，具体表现在，公司创始人、现任CEO和两名副总裁均有在安进担任高管的经历。
还有不得不提的是，孵化Latigo的Westlake Village BioPartners也和安进沾亲带故。
Westlake Village BioPartners的联合创始人之一Sean Harper博士于2002年进入安进研发部门，随着经验积累步步升职，并于2012年成为研发执行副总裁，期间领导安进心血管疾病、肿瘤学、神经科学和肾脏疾病领域药物的新品获批。随着公司全球研发足迹的不断扩大，Harper也成为在人类遗传学领域方面造诣深厚的专家。
2016年，在安进工作了16年的Harper宣布退休，秉承“关注未满足的医疗需求，而不是市场预测，满足这些需求，其余的就会随之而来”这一理念，Harper与有多年医疗健康投资和早期项目转化经验的Beth Seidenberg博士一拍即合，于2018年联手，正式创立孵化器Westlake Village BioPartners，致力于与有望为患者带来变革性疗法的企业家共同培育、发展生命科学公司。
很难说Desmond Paddi博士随后的加入是不是受此感召。
Paddi早年曾在加拿大学术名校萨斯喀彻温大学获得生物学理学学士学位和药学学士学位，随后在美国韦恩州立大学获得药学博士学位，并在亨利福特医院完成了临床药理学奖学金。
与Harper一样，Paddi在担任Westlake Village BioPartners运营合伙人之前也在安进工作，且工作了20年之久，期间先晋升为转化医学集团副总裁，后又担任药代动力学、药物代谢和临床药理学集团副总裁。在那里，他的重点是领导将项目从后期研究阶段推进到临床概念验证的团队。
任职期间，Padhi通过早期临床开发推进了安进公司批准的大量药物，帮助推进了安进公司历史上最大的早期管道之一，坐拥5项专利的同时发表过45篇顶级出版物，引用次数超过 1600次。
或许是相似的经历和系列早期项目的孵化成绩让他对Harper的“关注医疗中未被满足的需求”理念格外认同，从安进离职后，Paddi顺势加入了孵化器Westlake Village BioPartners。
我们现在无从得知成立Latigo的具体经过，因为Westlake Village BioPartners对此是一副秘密主义的态度，但Harper和Padhi明确表示过意图在2019年建立一家专攻疼痛的公司，只是看准的赛道——非阿片类镇痛药尚无进展显著的药物和可以授权的技术。
但另一项巧合随之而来，安进做出了一项战略决策，最终间接推动了Latigo的诞生。
这家制药巨头宣布退出神经科学领域，导致172名当地员工失业。得此消息，Harper和Padhi联系了他们在安井的老熟人，并快速建立了实验室，招兵买马，争取投资。
他们的老熟人包括在安进任职10余年的Bryan Moyer博士，据悉，Moyer领导了多模式发现项目，以推进基于小分子、肽和抗体的疼痛和偏头痛适应症疗法，同时他启动了一项利用基因组学、生物信息学和遗传学方法来寻找镇痛的新靶点。
另一位老熟人、拥有20多年神经科学研究经验、在安进神经科学部门担任多个发现阶段项目的跨职能项目团队负责人Holly Carlisle也加入他们，Latigo核心领导团队初步成型。截至2024年2月20日，公司共有26名成员。
26人公司，专攻潜力产品NaV 1.8口服抑制剂
根据Neuron23首席执行官、同时也是Latigo董事会主席的Nancy Stagliano博士的说法，直到Latigo完成首轮融资的2月中旬，疼痛治疗方面还几乎没什么创新。目前的治疗方法存在缺陷：阿片类药物成瘾风险较大，而长期使用非甾体抗炎药又存在耐受性较差的情况。
因此Latigo选择了NaV 1.8抑制剂作为公司的主导项目，以开发同时满足急性和慢性疼痛患者的非阿片类药物为目标。这也正契合了公司成立之初的理念。
Latigo的主导产品LTG-001是一种口服选择性NaV1.8抑制剂，与其它NaV离子通道相比，对NaV1.8具有更高的选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道，也是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。
当前，Latigo准备通过选择性抑制NaV1.8，开发新的药物类型。与阿片类药物相比，它们可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。
图片来自来自Latigo官网
NaV1.8抑制剂分子基础
电信号是疼痛信号传递等一系列生理过程的控制基础，而钠离子通道则是启动电信号的主要因素。神经元中电信号的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道（voltage-gated sodiumchannels，NaV）。
当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
电压门控钠通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白，由分子量各不相同的α和β亚基构成。其中，α亚基属于功能单位，由4个同源跨膜结构域构成，每个结构域包含6个跨膜的疏水α螺旋（S1-S6）。S1-S4构成电压感受器，能够调控S5和S6中间的钠离子通道的亲水性，引起细胞去极化或超极化，完成信号跨膜传递。
人体中α亚基可分为9种亚型，分别被命名为为Nav1.1-Nav1.9，它们的异常失活或激活与多种神经、心血管和肌肉系统疾病相关，其中与疼痛相关的亚型主要是NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9这四种亚型。
其中，NaV1.8仅在外周感觉神经元中表达，是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道。这些通道的异常激活会造成痛觉丧失或者疼痛异常等，而这也为非成瘾性止痛机制提供了可能的作用靶点。
NaV1.8抑制剂的优势
需要指出的是，由于NaV1.8主要分布在感受疼痛的神经元，所以应用选择性NaV1.8抑制剂不太可能会发生非选择性NaV抑制剂常见的不良反应，更重要的是NaV1.8不参与中枢神经相关的活动，所以NaV1.8抑制剂不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。
面对NaV1.8抑制剂的其他布局者
截至目前，除Latigo的LTG-001外，全球在研的NaV1.8抑制剂并不多，其中进展较快的当属Vertex Pharmaceuticals的VX-548，目前处于3期临床，其余大多与LTG-001一样，处于1期临床试验。
不过，Latigo似乎并未畏惧，并表示，目前公司药物发现工作的一个重要组成部分，是确保开发的药物能够顺利进入表达靶标的组织。为此，在开发环节，Latigo就尽可能减少药物在中枢神经系统的生物分布，并将目标组织药物水平纳入人体剂量预测中，以最大限度地提高安全性。
图片来自来自Latigo官网
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