曾被罗氏退货，这家公司如今股价暴涨85%

近日，基因疗法公司4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布，公司的玻璃体内注射AAV基因药物4D-150的随机Ⅱ期PRISM临床试验已取得积极中期数据，结果表明4D-150可以显著减轻湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者的治疗负担。

受此影响，截至2月5日美股收盘时，4DMT股价上涨84.62%，总市值达13.81亿美元。

值得一提的是，在2021年6月，罗氏宣布终止与4DMT共同开发眼科疗法的合作，结束针对眼病基因治疗药物4D-110的开发支持，并将4D-110的权利交还4DMT。

4DMT是一家临床阶段的基因疗法公司，专注于开发治疗眼科、肺部和心脏疾病领域的创新基因药物。公司利用专有平台Therapeutic Vector Evolution通过定向进化开发具有高度针对性的腺相关病毒（AAV）载体，可以将遗传物质递送到特定组织。目前，公司正在推进5个临床阶段的候选产品，涵盖眼科、心脏病、肺病3大疾病领域。

  4DMT的在研管线

图源：4DMT

其中，4D-150是4DMT目前在眼科疾病领域重点开发的候选药物。公司表示，4D-150是首款旨在抑制驱动血管生成的所有4种VEGF相关分子的视网膜基因疗法。

4D-150是一种双转基因玻璃体内基因疗法，由表达aflibercept和抗VEGF-C的RNAi有效载荷以及能够在玻璃体内进行递送的专有载体R100组成，旨在抑制4种血管生成因子VEGFA、B、C、PlGF，即湿性AMD和糖尿病性黄斑水肿（DME）病理学的核心。

值得关注的是，4D-150所用的载体R100是公司通过诺贝尔奖技术发明，从而使其能够进行单次、低剂量的玻璃体内递送，穿透内限膜屏障，并在整个视网膜细胞内广泛分布的高效转导和转基因表达，从而避免明显的炎症。

PRISM试验是一项Ⅰ/Ⅱ期剂量递增、随机、对照试验，51名具有严重疾病活动性和高治疗负担的湿性AMD患者被随机分配到高剂量（3E10 vg/眼）4D-150组、低剂量（1E10 vg/眼）4D-150组、阿柏西普（Eylea）对照组。其中，阿柏西普是目前治疗湿性AMD、视网膜阻塞型黄斑水肿和DME的主要产品。

此次公布4D-150的Ⅱ期PRISM临床试验数据显示，经过24周的随访评估，在高剂量组中，84%的患者不需要补充注射阿柏西普；在低剂量组中，只有1名患者需要补充注射阿柏西普。

此外，高剂量组和低剂量组中分别有63%和50%的患者在接受治疗后的24周内无需阿柏西普的支持治疗。总体而言，高剂量水平的4D-150使患者的阿柏西普年化注射率降低89%，而低剂量则降低85%。与接受阿柏西普治疗相比，接受4D-150治疗患者的视力和中央亚视野厚度（CST）均保持稳定。

在安全性方面，试验中没有发现明显的炎症实例，即使高剂量组患者也没有出现≥1+级炎症。此外，97%的患者按计划完成了为期20周的预防性外用皮质类固醇逐渐减量，而在数据收集时所有患者成功停用局部皮质类固醇。

此次，该试验还更新了Ⅰ期研究长期随访的积极结果。数据显示，在长达104周的随访评估中，所有15名接受4D-150治疗的患者均保持了安全结果，新的炎症状况并未出现，并且类固醇的使用状态也没有变化。此前报告的结果显示，3名接受高剂量4D-150治疗的患者在随访52周时无需补充注射抗VEGF疗法，所有3名患者在随访80-104周后无需补充注射抗VEGF疗法。

4DMT表示，根据与FDA和欧洲药品管理局正在进行的谈判，公司计划将于2025年第一季度启动4D-150的Ⅲ期研究，该研究旨对比较高剂量4D-150和阿柏西普进行对比的非劣效性研究。在2024年下半年，公司预计将PRISM试验的人群扩展队列进行为期24周的中期数据分析。

自2013年成立发展至2021年6月，4DMT一路走来备受关注。7年内完成了4轮融资并在2021年成功IPO，获得了总共2.95亿美元的融资金额，投资者中不乏Viking Global Investors、辉瑞等近20家知名投资机构和企业，并且曾与阿斯利康 MedImmune和罗氏达成协议开发多种基于AAV的基因治疗产品。

2015年4月，罗氏和4DMT宣布达成合作和许可协议，以发现和开发优化的下一代AAV载体用于满足医疗需求较高的适应症。2016年4月，4DMT宣布扩大与罗氏的研究合作协议，成为广泛的长期合作伙伴，以开发和推广多种眼科产品。4D-110是该合作的第一个项目，当时正在开发针对视网膜疾病的其他候选项目。

2018年9月，4DMT宣布与MedImmune就慢性肺部疾病（包括慢性阻塞性肺疾病）展开合作。4DMT将领导早期开发，包括载体发现、工程和优化，而MedImmune将利用阿斯利康在呼吸系统疾病方面的经验，承担临床开发。

先后与罗氏、阿斯利康达成的合作让4DMT身价倍涨，并吸引了9000万美元B轮融资和7500万美元C轮融资，以及2021年 1.2亿美元的首次公开募股资金。

但好景不长，上市仅几个月，4DMT就遭遇了发展困境。

首先是被AAV眼部疗法行业中其他企业的临床失败案例波及。2021年4月，眼部基因疗法公司Adverum Biotechnologies表示，公司一项名为INFINITY的Ⅱ期临床试验在进行过程中，1名患者接受其高剂量 ADVM-022治30周后，出现了“眼压升高、全葡萄膜炎和眼睛视力丧失”的严重后果。

此时，4DMT也披露了自身候选药物研发中的一系列不良事件，尽管不像 Adverum试验中看到的致盲事件那么令人担忧，但是接受4D-110治疗的患者中有一半报告有眼部炎症。此外，百健（Biogen）早些时候也宣布，其X连锁性视网膜色素变性（XLRP）的基因疗法候选药物cotoretigene toliparvovec的临床试验失败，未能达到根据评估视网膜的测试显示出改善的主要目标。

两家公司的接连失败给AAV眼科药物研发蒙上阴影。在此紧要关头，此前一直资助4DMT候选药物4D-110早期临床试验的罗氏也宣布终止先前的合作，将该药物的全部权利将转移回4DMT。

行业黑天鹅事件以及罗氏的退出让4DMT备受打击，当时公司的股价从每股40多美元跌至每股21.61美元，下跌幅度达13%。

尽管如此，在罗氏宣布终止合作、4D-110出现不良事件之时，4DMT表示将会继续开发这一疗法。当时，4DMT首席执行官David Kirn 医学博士在一份声明中表示：我们很高兴重新获得我们的4D-110 脉络膜血症候选产品的全部权利，并在我们的全资眼科产品组合中进一步开发。

一年多后，4DMT重新带来了好消息。

2022年11月，4DMT公布了4D-150用于治疗湿性AMD的Ⅰ/Ⅱ期临床试验第一组的临时临床试验数据。数据证明，队列1患者（n=5）接受了4D-150（3E10 vg/眼）的单次玻璃体内注射后，其年化抗VEGF注射率降低了96.7%，80%的队列1患者在4D-150用药后约10个月内没有接受任何补充的阿柏西普注射。4D-150的队列1的安全性和耐受性得到了证明，没有临床意义上的眼内炎症或眼球下垂的报告。

2023年7月，Astellas（安斯泰来）宣布与4DMT签署一项总金额预计达9.625亿美元的合作协议，安斯泰来将使用4DMT的AAV载体R100，开发针对单基因遗传眼病的基因疗法，并可选择添加在支付额外的期权行使费后，最多可增加两个与罕见单基因眼科疾病有关的目标。

根据协议条款，4DMT将获得2000万美元的预付款，以及高达9.425亿美元的潜在未来期权费和里程碑费用，其中包括初始目标的1500 万美元的潜在近期开发里程碑费用。此外，4DMT有权从所有许可产品的净销售额中获得个位数到两位数的特许权使用费。

除此之外，今年1月，4DMT宣布与基因药物公司Arbor Biotechnologies达成合作，共同开发和商业化多达6种AAV递送的基于CRISPR/Cas的候选治疗药物，并根据双方商定的计划平均分摊成本和利润。

罗氏终止与4DMT的合作后，在2022年1月宣布FDA已批准其双特异性抗体Faricimab（商品名：Vabysmo）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗DME和湿性AMD。Vabysmo也因此成为首款用于治疗眼科疾病的双抗，在2023年中为罗氏贡献了23.57亿瑞士法郎（约27.08亿美元）的销售额。

除Vabysmo（法瑞西单抗）外，常用的眼用抗VEGF药物还有Lucentis（雷珠单抗）、阿柏西普、康柏西普（Conbercept）。

 不同治疗药物对比

数据来源：公开资料整理，动脉网制图

与之相比，4DMT的4D-150可能实现每24周（约6个月）给药一次，此次临床结果证明其具备良好的安全性和耐受性，公司股价更因此暴涨。未来，4D-150能否突出重围、占据眼科药物治疗市场的一席之地？拭目以待！