新药王的隐忧：默沙东寻找150亿交易

2月1日，默沙东公布2023年业绩，全年营收601.15亿美元，同比增长1%，扣除新冠口服药Lagevrio影响后，同比增长9%。其中250亿美元的销售额来自新晋“药王”Keytruda，同比增长19%。

同日的财报电话会议上，默沙东首席执行官Rob Davis表示，公司仍在市场上寻找10亿至150亿美元的收购交易。“尽管我对我们在扩大深度和多样化投资组合方面取得的进展感到非常满意，但我们确实认为还需要更多。”

在过去三年中，默沙东两度出手超100亿美元的收购交易，收获了肺动脉高压药物sotatercept和溃疡性结肠炎管线。持续寻找收购背后，是悬在默沙东头顶的达摩克利斯之剑。

Keytruda觊觎“药王”之位已久。

早在2022年一季度，Keytruda就以48.09亿美元销售额，超越前任“药王”修美乐（Humira）47.09亿美元销售额，成功上位。但2022年报数据中，修美乐以212.37亿美元险胜Keytruda的209.37亿美元。

2023年1月，安进的首个Humira生物类似药Amjevita正式进入美国市场，标志着修美乐的垄断正式结束。三星、诺华、辉瑞、勃林格殷格翰等多个MNC开发的Humira生物类似药也将在美国陆续上市。专利悬崖带来了可以预料的业绩冲击——2023年艾伯维前三季度营收139.27亿美元，同比下降6.0%；其中修美乐前三季度销售额仅有111亿美元。

与此同时，刚刚坐上“药王”宝座的Keytruda也面临着专利悬崖的倒计时威胁。2008年，默沙东申请了Keytruda核心专利保护——化合物氨基酸序列，期限20年。即2028年，默沙东将失去对Keytruda的专利保护。

“专利悬崖”是创新药自诞生起就悬在头上的达摩克利斯之剑。一旦迎来“专利悬崖”，无论过往销售量有多杰出，其市场份额都会急速被仿制药或生物类似药所瓜分。尤其，对于Keytruda和修美乐这类“药王”级别的重磅炸弹药物，专利悬崖对于所属药企的“反噬”更是剧烈。

一般而言，面临专利悬崖的创新药企有几条出路，一是“专利丛林”策略，即拓展核心分子的新适应症、或联用其他药物，以构建药物外围专利。不仅能够扩大药物受众群，还能有效延长产品生命周期。

以修美乐为例，艾伯维围绕着修美乐及其每一个新的适应症搭建“专利丛林”。据美国非盈利药品获取与知识倡议组织，艾伯维在美国围绕Humira申请了约250项专利，其中有90%都是在2002年Humira获批后申请的。

默沙东官网显示，Keytruda目前针对肝细胞癌、可切除非小细胞肺癌、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌、局部晚期不可切除转移性胆道癌、新诊断的高风险局部晚期宫颈癌等5项适应症正处于提交审核状态，涉及国家和地区包括美国、欧盟、日本。

除了拓宽单药适应症外，默沙东对于Keytruda的开发还在于探索众多联合疗法的可能。一方面，PD-1单药响应率较低，大家都在寻找能提高响应率的联用方案。另一方面，众多合作探索也反映出默沙东面对“专利悬崖”的潜在焦虑。

2023年，默沙东新开多项联用方案的III期临床研究，比如强强联合Modena，开发与商业化mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157，启动联合治疗非小细胞肺癌的两项研究；引进自科伦博泰的TROP2 ADC MK-2870，启动联合一线治疗非小细胞肺癌的关键III期研究。此外，溶瘤病毒、肿瘤电场、TIL、微生物、CAR-M等前沿疗法也出现在联用方案中。

应对专利悬崖的第二条路，在于寻找“药王”之外的支柱药物和潜力管线。默沙东2023第四季度和年度财务数据都凸显了其投资组合多样化的紧迫性。

图源：默沙东2023年财报

从2023年度财报来看，默沙东制药业务收入535.83亿美元，同比增长3%。其中，Keytruda收入达到250.11亿美元，贡献了整体收入的41.6%。紧随其后的HPV疫苗GARDASIL/GARDASIL 9收入为88.86亿美元，增长亮眼，甚至超过Keytruda，达到同比29%的增长。

就2023年第四季度数据而言，Keytruda的销售额为66.1亿美元，占第四季度销售额的45%；GARDASIL为18.7亿美元，占据默沙东131亿美元药品销售额的64.5%。

除已商业化药物外，默沙东拥有80+处于临床II期、30+处于临床III期的研发管线。2023年，默沙东完成了25+药物在各类主要市场监管机构的项目批准，启动了20+管线资产的III期，并明确“计划在2024年启动更多的III期临床试验”。

不过，寻找能撑起“药王”体量的药物并非易事。

2021年，默沙东公司以115亿美元收购Acceleron（年度生物制药第二大交易）。此次收购带来了一款治疗肺动脉高压药物Sotatercept，目前已向FDA提交了BLA申请，预计将于3月份获得批准。III期临床的数据显示，在一项关键的多环芳烃(PAH)试验中，运动测试得分显著提高。

目前看来，默沙东非常看好Sotatercept，正致力于向FDA提交文件，希望能成为其一款“继任”重磅炸弹药物。据行业媒体FierceBiotech报道，Evaluate发布的最新报告列出了目前正在开发的最具价值潜力的10款产品，其中Sotatercept净现值（NPV）预测值最高，高达116亿美元，预计到2028年将带来26亿美元的销售额。

2023年，默沙东又以108亿美元收购Prometheus（年度生物制药第三大交易）。这项交易则被看作是默沙东向自免领域进军的尝试。目前，针对溃疡性结肠炎和克罗恩病的管线处于II期临床。交易达成时，默沙东曾表示，溃疡性结肠炎治疗药物PRA023具有“数十亿美元的峰值销售潜力”。

除收购交易外，首席执行官Rob Davis还提到，“我们还将合作视为一种重要工具。”

2023年10月19日，默沙东与第一三共合作，共同开发三种ADC侯选物：靶向HER3的patritumab deruxtecan（上市申请已获得FDA优先审评）；靶向B7-H3的ifinatamab deruxtecan；靶向CDH6的raludotatug deruxtecan。默沙东为此项合作斥资40亿美元预付款和15亿美元的2年持续付款，未来里程碑潜在付款最多达165亿美元，总计约220亿美元。

无论“我们仍在寻找10亿至150亿美元的收购交易”，还是Keytruda悬在头顶的达摩克利斯之剑，似乎都提示着默沙东2024年的跃跃欲试。

根据Edward Jones医疗保健分析师John Boylan的评价，“默沙东每年都能产生强劲的现金流，这应该会让它通过内部研究投资和收购实现增长。”2023年度财报提示，默沙东预计2024年公司业绩将继续增长，年收入将达到627亿美元至642亿美元。

首先持续加码研发投入。2023年，默沙东研发投入高达305.31亿美元，而2022年研发投入仅为135.48亿美元，同比增长超1倍。值得注意的是，仅收购与剥离造成的相关成本就高达81.9亿美元。

领域上，2023年第四季度和全年的销售反映了肿瘤学和疫苗的持续增长。在未来十年展望上，默沙东的重点仍然是肿瘤学组合、心血管代谢和免疫学。

 （2023Q4十年预估值及展望）

在研管线上，神经科学、内分泌与代谢疾病或为其早期布局方向。

（2023Q4在研管道）