提供支持生物医药的寒冬还在继续。
从初创企业的角度而言，“寒冬”体现在融资难度变高，融资的周期被不断拉长。这或许是因为投资者更为谨慎，倾向于投资接近或已进入临床阶段的在研药物。而初创公司进入此阶段又需要较长时间，很难快速满足资方期待。但即便在这种情况下，仍存在进一步融资成功的公司，他们中的一部分试图依靠“创新”吸引资方。
如在B轮融资中提高债务融资比例的Enveda Biosciences（以下简称“Enveda”），Enveda成立于2019年，是一家基于自然产物和天然分子开发创新药物的生物技术公司。旨在通过代谢组学和机器学习，从自然界中寻找和开发新型化合物。
2022年12月，Enveda宣布将债权融资作为6800万美元B轮融资的一部分。公司当时虽还未有进入临床阶段的项目，但在2021年就已筹得5100万美元的A轮融资，融资金额达到了设定的里程碑。目前，Enveda已完成超亿元的融资，融资机构包括LUX Capital、True Ventures、Dimension和Wireframe等。
带领公司完成多轮融资的重要人物，是Enveda的创始人兼首席执行官Viswa Colluru。Viswa在印度长大，他的父亲经营着一家小型的药房，除了出售处方药外，还直接出售以植物为基础的阿育吠陀药物。Viswa及家人生病时，往往首先采用天然产品。因此，他从亲身经历中了解到植物可以缓解病痛，这也是Viswa创业的最初思路来源。
光有想法还不够，创业需要有资金支持。这要多亏了Viswa曾在公司全球最早上市的AI制药公司之一Recursion Pharmaceuticals的任职经历，正是受到公司当时领导层的资助，Viswa才用22.5万美元开启创业之旅。然而，生物技术领域不同于运营成本较低的软件领域，实验室空间、设备、试剂和高学历研究人员都是不可或缺的驱动条件。因此，为节约成本，Viswa决定放弃固定的办公区域，离开旧金山，回到印度建立实验室。
第一批远程加入Enveda的有德国计算生物学家Daniel Domingo-Fernández。Daniel加入后，为Enveda药物优先级排序的内部知识图谱开发了第一代算法，有了算法的支撑，平台和技术得以迭代，公司逐渐步入“正轨”。
在创业者之外，Viswa也在陆续解锁更多身份。2023年9月，Viswa参与了专注研发癌症抗体疗法的BioLoomics和人工智能原生生物技术公司Noetik的种子轮融资。
Viswa Colluru（图源：Enveda官网）
大多数生物制药公司为创新药研发而筛选的分子库通常由已知化学物质的合成分子组成，而已被认知的化学物质仅占整个自然界中的一小部分。实际上，相当一部分常用药物来自于天然化学物质，生物活性天然产物也是创新药物的重要来源。
常用药物及其天然来源（图源：Enveda官网）
部分天然代谢物还能够补充人工合成小分子无法作用的靶点。因此，发力于找到未被认知的生物活性天然产物，再将自然物质转化为创新药物，成为业界寻找新药的探索方向。Enveda就是其中之一，像下一代测序技术对基因密码的贡献一样，Enveda通过串联质谱法（LC-MS/MS）破解生命化学密码。
首先，Enveda通过串联质谱法（LC-MS/MS）分析数千种复杂样品，绘制知识图谱。其次，Enveda可以利用其深度学习模型从光谱中预测化学特性和分子结构。然后，它通过高通量筛选方法注释每个代谢物的功能，并将每个分子与生物活性测定和器官分布实验联系起来。
Enveda的药物发现平台（图源：Nature）
MoA，作用机制；PPI，蛋白质-蛋白质相互作用
传统的药物筛选方法需要反复迭代提取和分离单个化合物，然后进行分析和数据库比对，这个过程类似于一次一个碱基对地对遗传密码进行测序，时间和资金成本偏高。而Enveda的平台能够以高通量和多路复用的方式确定样品中每种分子的特性和功能，而无需依赖分离单个分子进行分析。
从活性分子鉴定到大规模数据获取，Enveda的专有平台无疑解决了从天然产物中开发药物过程中长期存在的问题。
发展又带来了新的问题，应该首先在什么范围部署这种高通量化学工具来寻找新药？药物研发的难点之一在于，在实验室中有效的候选药物在人体内却不起作用。那么是否存在未被充分利用的，但已知对人体有效的药物来源？答案是肯定的。利用从数千年人类经验中提炼出的民族植物学知识作为药物发现过程的起点，将有助于跨越从实验室到临床的鸿沟。因此，Enveda正在通过汲取大自然中的传统药物的知识，并依据民族植物学方法绘制知识图谱。
借助串联质谱法（LC-MS/MS），一方面，Enveda证明了相关植物物种用于类似药用目的之间的非随机关联，即近缘植物往往具有相似的化学成分。另一方面，Enveda也证明了化学相似性与治疗用途之间存在相关性，支持了相关植物具有共同治疗特性的生物学基础。
基于民族植物学数据库信息的分类相关植物与非相关植物之间的药用相似性
（图源：Enveda官网）
这两种特性可以被应用于特定的适应症——通过数据库找出与之关系最为密切的药用植物。Enveda在确定几种强相关性的药用植物后，可以由此找到该适应症的潜在生物活性化学物质，再根据代谢物的化学相似性对该属的物种进行聚类，就能准确地找出哪些代谢物是与适应症密切相关的植物所独有的。
其次，除特定的适应症外，Enveda还利用这两种特性进一步探索生物活性化合物。从已知的生物活性化学结构出发，结合民族植物学和植物化学知识可以预测它有可能治疗哪些疾病。在Enveda确定一种生物活性化学物质后，提出治疗领域的高可信度假设，就可以开始在疾病模型中测试这些化合物，使研发过程少走不少“弯路”。
当然，这种分析并非完美无缺。即使Enveda称公司的知识图谱是世界上最大的可计算民族植物学数据库，包括3.8万种植物、1.1万种疾病以及疾病机制与植物化学之间的2000多万条联系。
Enveda的知识图谱(KG)能够识别活性化合物、其植物来源、地理位置和已知的传统用法（图源：Enveda官网）
但据Enveda统计，现有数据库中的化学分子可能只涵盖了天然分子的1%，特定植物的治疗效果可能归因于一种未知分子。因此，Enveda通过代谢组学和人工智能发现平台为未知化学空间中的新药构建了药物发现搜索引擎。
化合物的化学结构信息包含在MS2（二级质谱）的模式中，其中的片段只能在其他片段的上下文中进行解释。就像一个词语的含义需要根据其在句子中的位置和语境来具体理解一样，Enveda设计的注释数据集可根据语言原则进行搜索。
Enveda的大型语言模型能够查看片段序列并预测属性，就像搜索引擎查询互联网一样查询数据库。用户输入需要的小分子特征，就能找到潜在的分子线索，包括分子特定的生物活性、生物利用率以及所需的化学特性等。
如输入：
（图源：Enveda官网）
输出结果：
（图源：Enveda官网）
目前，Enveda具有超15条药物管线。管线的适应症主要集中在炎症和皮肤病学等领域，这也与Enveda所主张的天然产品特性不谋而合。这些药物管线能够发挥平台的优势，最大限度地减少生物和商业风险。
Enveda有多项候选药物正在向临床阶段推进，计划在2024年启动至少两项，其中包括一种用于特应性皮炎的中性粒细胞调节口服药物、一种针对炎症性肠病的NLRP3炎症小体抑制剂以及两种未公开披露适应症的药物。
药物管线图（图源：Enveda官网）
2024年1月，Enveda宣布成立治疗咨询委员会（TAB），这是Enveda商业转化的一个重要里程碑。辉瑞公司博尔德研发总部前首席科学官Nicholas Saccomano博士担任TAB主席，指导Enveda在各种适应症方面扩大临床产品线。Viswa也曾明确表示，Enveda将以向临床提供药物作为长期目标。
Enveda将天然物质与人工智能结合，碰撞出别样“火花”。2021年9月，生物信息学公司Nature's Toolbox宣布与美国圣母大学达成合作，用一种名为DruID联合开发的算法来识别和评估未知的天然产品的药物潜力。布局天然分子领域的公司还包括由Flagship Pioneering孵化的生物技术公司Montai Health和总部设在伦敦的Pangea Botanica等。
中国学者屠呦呦因从青蒿中发现了治疗疟疾的青蒿素而获得2015年诺贝尔生理学或医学奖，我国的中医与自然药物之间也有着天然的联系。2019年，《关于促进中医药传承创新发展的意见》提出要促进中药创新发展，国元证券发布的《2024年医药生物行业投资策略报告》重点看好创新药、创新医疗器械和中药三大赛道。
大自然可能是比人类更好的药物化学家，许多天然药物瑰宝还在大自然中等待被发现。
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