提供支持12月1日，诺华宣布将在中国投资设立一家全新的放射性药物生产基地，以加快将创新型放射配体疗法引入中国的步伐，造福有临床需求的国内肿瘤患者。
此生产基地将落地浙江省嘉兴市海盐县核技术应用（同位素）产业园，投资总额预计将超过6亿元人民币，预计在2026年底投入生产。
这一全新放射性药物生产基地建成后，将成为诺华在国内的第二个创新药生产基地。目前，诺华的中国生产基地在北京昌平，于1987年奠基，总投资额超过7亿元人民币，最高产能达年30亿片制程供应和4亿盒包装供应。
诺华二次布局中国工厂，为什么选择核药？
放射性配体疗法将靶向化合物（配体）与放射性同位素结合，形成放射性配体。进入血液后，放射性配体与癌细胞上的特定标志物或受体结合，一旦结合就释放放射性同位素，破坏并杀死癌细胞。相比于传统的肿瘤治疗法，放射性配体疗法具有精准靶向、强力杀伤、限制损伤周围组织的优点，在临床中对于肿瘤的治疗发挥着至关重要的作用。
放射性配体疗法平台为诺华肿瘤学四大治疗平台之一，主要通过收购法国创新药上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA）搭建起来。2017年10月，诺华以39亿美元收购了AAA，以及其主要产品Lutathera和技术平台，进一步扩充肿瘤产品研发管线。2018年，诺华再掷21亿美元收购生物制药公司Endocyte，被合并到AAA旗下。这次收购中诺华获得了更多候选药物，其中就包括用于治疗前列腺癌的Pluvicto。
2018年，Lutathera(177Lu-dotatate) 获得FDA批准上市，治疗SSTR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。Pluvicto于2022年3月获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者。以Lutathera、Pluvicto为代表的放射性核素偶联药物（RDC）对于核药市场具有广泛的振奋意义，加速从诊断性核药走向治疗性核药。
在药物结构上，RDC与ADC类似，主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素）构成。使用不同的放射性核素，可以实现显像或治疗功能，部分核素甚至兼备两种能力。由于放射性核素不需要与细胞直接接触，Linker在起效过程中不需要断裂，也进一步提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。
与此同时，诺华的精密成像产品也与放射性配体疗法双线并进，例如精密成像产品Illuccix于3月16日获批成为Pluvito晚期前列腺癌患者的伴随诊断。截至2023年，诺华在全球共有约10款放射配体疗法相关的在研产品，覆盖一系列肿瘤疾病。
放射性配体疗法有两个主要组成部分：放射性同位素和细胞靶向化合物或配体。治疗性放射性同位素在特殊的核反应堆或发电机中生产，然后运送到生产设施，在那里放射性同位素与细胞靶向化合物结合。然后将成品放入小瓶中，通过质量测试，包装到特殊的铅屏蔽容器中，并作为即用型疗法直接运送到医院或诊所。
放射性同位素的活性在特定时间段内减弱，因此需要及时递送和施用患者。由于给药时间窗口有限，这些药物通常以单人剂量的形式生产，并考虑运输距离与周期的药物递送。不仅需要成熟、完备的上下游产业、核药房配套，还要求一定范围内存在有核药临床使用资质的医疗机构。
早在2018年Lutathera上市时，诺华就在核药运输难度和临床应用上吃过亏——Lutathera开始两年的销售额增长非常迅猛，在获批的第一年就实现了1.67亿美元的营收，第二年就增长到了4.41亿美元，但是随后便停留在顶峰。
究其原因，一方面Lutathera获批适应症——胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的市场空间本就有限。另一方面，医疗机构资质和生产运输周期限制了Lutathera的大面积推广。如果有能力提供治疗的医疗机构收诊患者饱和，Lutathera的销量将进入瓶颈。
目前，诺华已在意大利、西班牙和美国分别设立了多个放射性药物生产基地。据外媒Endpoints披露，2023年上半年Pluvicto的全球生产供应遇到问题，导致分销延迟、药物断供，导致患者服药延迟和推广受阻，出现“排队等不到药”的情况。
Endpoints提到，美国患者使用的Pluvicto需要从意大利工厂发货，接受海关、FDA等检查最终到达癌症中心。但Pluvicto药物保质期仅有五天，任何天气影响或检查延误都可能导致药物失效。
为了应对潜在激增的需求，诺华正在印第安纳波利斯建造一座新的生产工厂，希望在今年年底前开业，并需要通过FDA批准。此外，诺华还将在西班牙建造一座工厂，扩大欧洲产能。首席执行官Vas Narasimhan表示，诺华希望通过4个设施，到2024年实现每年交付超25万剂药物。
即使是全球核药领跑者诺华，供应链都可能存在着巨大的问题。中短半衰期核素药物必须借助核药房网络进行生产和销售，而一个核药房的辐射半径是150-200公里。这让全球分散建厂成为刚需，但核药的放射性原料与生产获批又面临着不同国家的资质审查以及海关限制。
在中国，政策促进和产业链建设正在持续发力，打破核药在产业链、供应链上面临的高壁垒。放射性药物产业在中国已成为国家重点支持的战略性新兴产业，是促进医疗卫生事业高质量发展的基础产业之一。
2021年6月，国家国防科技工业局、科技部、公安部、生态环境部、交通运输部、国家卫生健康委、国家医疗保障局、国家药品监督管理局等8部门正式发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》。这是我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域的纲领性文件，为放射性药物行业进一步发展设立了总体框架。
2023年4月，国家药监局发布《关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》，鼓励以临床价值为导向的放射性药品创新，鼓励境外已上市原研放射性药品在我国境内进口注册，并提出将对临床急需的放射性药品上市许可申请给予优先审评审批。
此次诺华落地的海盐县核技术应用（同位素）产业园，占地1900亩，依托秦山核电重水堆的独特优势，打造集核素研究与制备、同位素标记化合物合成与应用、放射性药物研发与生产、核医学基础研究与临床转化、核应急救援为一体的全国医用同位素产业示范基地。目前，园区已引进核素、核药研发生产等项目16个，总投资额超55亿元。
位于推广关键步骤上，中国核药房资源基本集中在中国同辐、东诚药业两家公司。据蛋壳研究院《2023核药行业白皮书》，新兴核药企业在研发阶段更倾向于自建，在大规模商业化阶段会选择合作核药房企业，“合作共享”会是更普遍的模式。由于资质下放到省市级，自建核药房资金压力大，建设周期基本都要3年起，单个核药房的投资大概超过4000万，营收千万左右可以达到盈亏平衡。对于“不差钱”的外资诺华，核药房的运营模式是选择“合作共享”还是“自立门户”值得持续关注。
与此同时，中国拥有着核药应用的巨大市场。“嘉兴发布”提及，此次项目将作为诺华放射性药品业务的中国区功能性总部，主要生产销售治疗前列腺癌的Lu-177核药。Lu-177是目前RDC最常用的核素，产生β粒子射线，并且有着近一周的半衰期，尤其适合小体积的肿瘤和转移灶的清除，获批药物包括Lutathera、Pluvicto。以Pluvicto为例，其适应症为前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性、既往接受过雄激素受体 (AR)抑制剂和紫杉烷类化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。
世界癌症报告显示，前列腺癌位居男性恶性肿瘤发病率的第6位，死亡率的第9位。在中国，前列腺癌是负担较重的男性恶性肿瘤之一，也是近二十年来发病率增速最快的肿瘤，2020年新发病例超11万人。除了高发病率，我国前列腺癌还呈现出高死亡率的特点。世界卫生组织国际癌症研究机构统计预测，2020年中国前列腺癌死亡人数超5万人。
对于不适合根治性手术的前列腺癌患者，目前首选治疗方法是雄激素剥夺疗法(ADT)，包括GnRH激动剂和拮抗剂药物治疗，可将雄激素降低至非常低的水平（去势水平)。而转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌发展的终末阶段，对激素治疗反应较差。约10~20%的晚期患者会在5年内发展为CRPC，5年生存率低，死亡率较高。Pluvicto正为此类患者提供了全新的靶向放射配体疗法。
目前，诺华已在中国同步启动关于Pluvicto的国际多中心临床研究；Lutathera正在中国进行Ⅱ期临床试验。全球范围内，诺华正在尝试Lutathera与其余药物联合用药，以及将Lutathera应用于胶质母细胞瘤和乳腺癌等。Pluvicto则有望成为前列腺癌二线疗法，且正在向转移性激素敏感性前列腺癌拓展。
10月24日，诺华官网发布2023年Q3季报。Q3全球净销售额达117.82亿美元，同比增长12%；核心营业收入44亿美元，同比增长21%；中国区净销售额为8.48亿美元，同比增长14%。前三季度全球净销售额为340.17亿美元，同比增长10%。
其中核药Pluvicto表现不俗，Q3营收达2.56亿美元，前三季度营收达7.07亿美元。此前，在供应极度紧张的Q1，Pluvicto销售额仍然达到了2.11亿美元，同比增长18%；Q2继续放量，销售额为2.4亿美元。照此上升态势，今年Pluvicto的销售额有望超过10亿美金，跻身重磅炸弹药物行列。
本次生产基地落地，也是中国首个核药领域外资项目。这也是进口原研放射性配体疗法逐步进入中国市场的信号。与此同时，国内放射性配体疗法的竞争态势也愈发胶着。2022年，核药是创新药领域过亿级融资事件占比最高的细分赛道。
据蛋壳研究院统计，国内有75条核药管线在研，海外近7000条管线进入临床，创新核药研发进入高产期。且国内不少RDC研发管线对标诺华已获批的两款产品，开发仿制或改良型新药，PSMA、SSTR是研发热门靶点，前列腺癌、神经内分泌肿瘤管线众多，同质化现象已经初步显现。
参考资料：
核药行业白皮书：梳理全球近7000条管线，在靶点、配体、核素创新中竞赛
https://mp.weixin.qq.com/s/dLCXg2qbOeBFxxAOgw7kRA
动脉网、蛋壳研究院《2023核药行业白皮书》
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